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今天《藥物化學(xué)雜志》發(fā)表了諾華科學(xué)家Michael Shultz的一篇綜述文章( DOI: 10.1021 /acs.jmedchem. 8b00686)，回顧五規則（RO5）提出20年來(lái)上市口服藥物的理化性質(zhì)變化。當年Lipinski用的數據是美國二期臨床以后的在研口服藥物、而非上市藥物，現在廣為人知的數字以90%作為切斷點(diǎn)（如90%口服藥物分子量低于500）。Shultz回顧分析了1900-1997年美國上市的口服藥物，結果與RO5幾乎完全吻合。但RO5提出之后口服藥物的分子量有顯著(zhù)上升，1998-2007年90%切斷點(diǎn)藥物分子量上升55、2008-2017上升137。其它性質(zhì)相對穩定但最近十年上市藥物的氫鍵受體也增加兩個(gè)。他提出了RO5常見(jiàn)的質(zhì)疑，最后說(shuō)類(lèi)藥性這個(gè)概念本身有問(wèn)題。
藥源解析
RO5可能是藥物化學(xué)最著(zhù)名的理論，自1997年提出后因其簡(jiǎn)單明了的形式被業(yè)內外人士普遍接受。Schultz首先拷問(wèn)了幾個(gè)基本概念，如什么叫藥物。美國上市的叫藥但只在歐洲和其它地方上市的算不算（如首創(chuàng )DPP4抑制劑Galvus）?現在沒(méi)上市不等于將來(lái)也不上市，如果大家像研究****一樣仔細研究三甲雙胍后者也沒(méi)準能成藥物。反過(guò)來(lái)現在上市的藥物不一定永遠在市場(chǎng)上，撤市的藥物時(shí)有發(fā)生。還有RO5和類(lèi)似分析都有基線(xiàn)率謬誤難題，即你能分析上市藥物、但無(wú)法分析沒(méi)上市藥物因為太多了。上市藥物的性質(zhì)分布可能就是所有化合物的分布，所以不一定有什么特殊的。最后，類(lèi)藥性最重要的成分clogP因算法不同可能有較大差別，那么到底哪種算法更可靠？
當然最核心的質(zhì)疑是類(lèi)藥性這個(gè)概念本身。從字面上看類(lèi)藥性指一個(gè)化合物的成藥可能性，但因為藥物發(fā)現受到從審批、支付、競爭環(huán)境到臨床設計、適應癥選擇、臨床前評價(jià)方法的多方面影響，從化合物結構預測成藥可能性幾乎不存在，否則生物技術(shù)投資將成為枯燥無(wú)味的簡(jiǎn)單工作。Lipinski當年并沒(méi)有用類(lèi)藥性這個(gè)字眼，而只是說(shuō)符合RO5的化合物更可能水溶性、過(guò)膜性比較好。現在業(yè)界人士對類(lèi)藥性的定義也主要是圍繞過(guò)膜性、溶解度、和代謝穩定性等簡(jiǎn)單、基本藥物性質(zhì)。雖然也有人把這些物理化學(xué)性質(zhì)與選擇性、脫靶**等聯(lián)系在一起，如輝瑞的黃金三角規則和3/75規則，但這些關(guān)聯(lián)更加復雜。
所以嚴格講類(lèi)藥性對現在的技術(shù)水平來(lái)說(shuō)是個(gè)不切實(shí)際的概念，但狹義預測溶解度、過(guò)膜性等初級性質(zhì)還是有一定作用。RO5之后有很多研究用類(lèi)似理化性質(zhì)分析多個(gè)不同數據庫都顯示這些非常容易計算的性質(zhì)可以在一定程度上預測一些藥物性質(zhì)、如水溶性。但是這些基本性質(zhì)只是藥物諸多性質(zhì)中的一部分，只在一定程度上影響成藥可能。在RO5空間之外很遠的空間仍有溶解度、過(guò)膜性可以達到口服藥物水平的化合物，如果你的靶點(diǎn)要求配體必須來(lái)自這個(gè)空間，那么即使這個(gè)空間里只有很少水溶性化合物你也得耐心去找。如同對方禁區是被斷球的危險區域但你不能因為這個(gè)風(fēng)險就避免禁區內進(jìn)攻。做藥化的人都知道這些道理，RO5只是指南、并非法律，所以這篇文章多少有點(diǎn)稻草人謬誤的嫌疑。
最近20年上市藥物與1997年前藥物理化性質(zhì)的所謂代溝有多種因素，最核心的是靶點(diǎn)的不同。早期藥物以GPCR調控劑為主，主要是5-HT、多巴胺這些簡(jiǎn)單內源性物質(zhì)的類(lèi)似物，本來(lái)就不需要RO5以外的化合物。最近20年的靶點(diǎn)包括激酶、蛋白酶等需要高分子量配體以達到足夠活性和選擇性，而蛋白蛋白相互作用配體和多肽類(lèi)似物就分子量更大。另外合成技術(shù)的進(jìn)步和評價(jià)系統精準性的提高也為這類(lèi)化合物的合成和篩選（如轉運蛋白）更加高效，大大增加了化合供給、也提高了選拔成功率。即使貧瘠的土地也能長(cháng)出樹(shù)苗、即使樹(shù)苗不多也能被發(fā)現。RO5強化了藥物化學(xué)家在設計藥物、尤其是化合物庫設計中對理化性質(zhì)的重視，這個(gè)功勞還是不可磨滅的。
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