美國醫藥巨頭強生及旗下楊森制藥近日宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了靶向抗癌藥erdafitinib的新藥申請（NDA），用于接受化療后病情進(jìn)展并且腫瘤中存在特定成纖維細胞生長(cháng)因子（FGFR）基因改變的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者的治療。erdafitinib是一種泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑，今年3月已被FDA授予突破性藥物資格。
此次NDA的提交，是基于一項多中心、開(kāi)放標簽II期臨床研究BLC2001（NCT02365597）的積極數據。該研究在腫瘤中存在特定FGFR改變的局部晚期或轉移性UC成人患者中開(kāi)展，旨在評估erdafitinib的療效和安全性。研究中，采用藥效學(xué)指導的劑量增加滴定法，對99例患者進(jìn)行了優(yōu)化的給藥方案治療：erdafitinib起始劑量為每天口服一次8mg，并可根據血清磷酸鹽水平提高至每天口服一次9mg。這99例患者中，有12%的患者為化療初治（即未接受過(guò)化療），89%的患者接受過(guò)一種或多種治療，43%的患者接受過(guò)2種或2種以上的治療，78%的患者有內臟轉移。該研究的主要終點(diǎn)是實(shí)現客觀(guān)緩解的患者比例，根據實(shí)體瘤療效評價(jià)標準1.1版（RECIST V1.1）評估。
結果顯示，erdafitinib治療的總緩解率為40%（采用RECIST v1.1評價(jià)：完全緩解率3%，部分緩解率37%)，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，中位總生存期為13.8個(gè)月。在發(fā)生3級不良事件的患者中，最常見(jiàn)的是口腔炎(9%)、手足綜合征(5%)和腹瀉(4%)。7例患者因治療相關(guān)不良事件停止治療。
erdafitinib是一種實(shí)驗性、每日一次的、口服、泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑，目前正在II期和III期臨床研究中評估治療局部晚期或轉移性UC的潛力。FGFRs是一類(lèi)受體酪氨酸激酶家族，可在多種類(lèi)型腫瘤中被基因改變激活，這些基因改變可導致腫瘤細胞中EGFR表達上調，參與腫瘤細胞的增殖、腫瘤血管生成和腫瘤細胞存活。在2008年，楊森與Astex制藥公司簽訂了一項獨家全球許可與合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化erdafitinib。
楊森公司研發(fā)部全球腫瘤學(xué)治療領(lǐng)域負責人Peter Lebowitz博士表示，“erdafitinib在治療轉移性UC方面已顯示出非常有希望的結果，這類(lèi)患者目前的治療選擇有限。此次NDA提交，標志著(zhù)該藥物臨床開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要里程碑。我們期待與FDA密切合作，推進(jìn)該藥申請的監管審查，為該類(lèi)患者群體提供一種重要的治療選擇。”
UC最常見(jiàn)于膀胱，起源于膀胱內的尿路上皮細胞，該病是美國第六大最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型。在美國，2018年預計將確診8萬(wàn)多例UC新病例，預計有1.7萬(wàn)例膀胱癌患者死亡。對于轉移性疾病患者，由于腫瘤進(jìn)展迅速，缺乏有效的治療方法，尤其是復發(fā)性或難治性疾病，預后可能很差。目前，IV期轉移性膀胱癌患者的相對5年生存率僅為5%。攜帶FGFR基因改變的轉移性UC患者預后很差，對治療的應答率低，并且可能對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有抵抗性，該類(lèi)患者中存在著(zhù)遠未滿(mǎn)足的的顯著(zhù)醫療需求。
截至目前，美國FDA已批準5款藥物用于局部晚期或轉移性UC的治療，所有這些藥物均為PD-(L)1免疫療法，包括：Tecentriq（2016年5月，羅氏）、Opdivo（2017年2月，百時(shí)美施貴寶）、Imfinzi（2017年5月，阿斯利康）、Bavencio（2017年5月，默克/輝瑞）、Keytruda（2017年5月，默沙東）。如果強生erdafitinib獲批，該藥或將成為治療局部晚期或轉移性UC的首個(gè)靶向藥物。
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