骨髓增生異常綜合征（MDS）起源于造血干細胞，是一種最常見(jiàn)的血液系統惡性腫瘤性疾患。該病主要發(fā)生于老年人群，隨著(zhù)我國人口老齡化的加劇，患病人數急劇增多。國際流行病學(xué)數據表明，80歲以上人群中，MDS的發(fā)病率可達1/5000。
近日，中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院教授肖志堅與美國辛辛那提兒童醫院醫學(xué)中心教授黃剛共同帶領(lǐng)的科研團隊發(fā)現，在MDS患者中，低氧誘導因子1A（HIF1A）是連接MDS相關(guān)基因突變與該病的“橋梁”，也就是說(shuō)，HIF1A是MDS發(fā)生的關(guān)鍵分子，相關(guān)研究結果發(fā)表于《癌癥發(fā)現》。
突變和疾病中間應該有座橋
既往研究利用二代測序的方法已發(fā)現，MDS患者中存在40~60種MDS相關(guān)的基因突變，涉及到染色質(zhì)修飾酶、RNA剪切、粘連蛋白復合體、代謝酶等基因，與造血干細胞自我更新、生存、分化相關(guān)。由這些基因突變導致的分子學(xué)改變差異大，如何致使MDS發(fā)生，目前機制尚不清楚。
但是考慮到MDS患者有共同的特征，即無(wú)效造血及一系或多系病態(tài)造血，“因此，我們推斷MDS患者造血干細胞/前體細胞可能存在共同的異常通路，針對這條共同通路的靶向治療有望使大多數MDS患者獲益，”。肖志堅告訴《中國科學(xué)報》記者。
研究團隊首先通過(guò)轉錄組學(xué)和表觀(guān)基因組學(xué)分析，在帶有不同基因突變的MDS患者的骨髓細胞中，發(fā)現了HIF1A是共同作用分子。隨后，研究人員構建了一系列攜帶不同MDS常見(jiàn)基因突變的轉基因小鼠模型，進(jìn)一步證實(shí)了HIF1A功能異常在MDS發(fā)生中發(fā)揮著(zhù)核心作用。
此外，通過(guò)基因敲除HIF1A基因或用抑制劑抑制HIF1A活性，都能逆轉轉基因小鼠模型MDS的相關(guān)臨床表征。“逆轉率達到，所有小鼠MDS的表征都得到了改善，小鼠生存期顯著(zhù)延長(cháng)。”黃剛說(shuō)。
國際MDS研究基金會(huì )主席Stephen D. Nimer評價(jià)，此研究是一項突破性的研究進(jìn)展，揭示了MDS發(fā)病殊途同歸的原理，是生物學(xué)研究步入后基因組時(shí)代的一個(gè)標志，對治療MDS疾病具有重要意義。
橋是怎么建起來(lái)的
HIF1A是一個(gè)轉錄因子，在細胞對缺氧的適應、血管生成方面起重要調節作用。近年來(lái)研究發(fā)現，HIF1A不僅在缺氧狀態(tài)下被激活，在氧正常情況下也能被激活，在正常造血干細胞調節、腫瘤發(fā)展中起重要作用，并且廣泛參與天然免疫和適應性免疫反應的調節。
MDS患者的造血干細胞和造血前體細胞存在自我更新、分化的異常，與系統性炎癥和免疫激活相關(guān)。因此，該團隊認為HIF1A信號通路可能在MDS中發(fā)揮重要作用。
研究人員發(fā)現，大部分MDS患者骨髓細胞中HIF1A蛋白水平升高，且與患者的基因突變類(lèi)型不相關(guān)。MDS患者常出現DNMT3A、TET2等基因突變，DNMT3A、TET2基因敲除及雜合突變的轉基因小鼠造血干細胞內HIF1A蛋白水平均顯著(zhù)升高。
肖志堅說(shuō)：“以上結果提示，這些MDS相關(guān)基因突變導致了HIF1A信號的激活。”
為了確定HIF1A激活是否足夠導致MDS表型的出現，研究人員構建了特異性在造血細胞持續激活HIF1A的轉基因小鼠模型，該轉基因動(dòng)物的造血干細胞HIF1A蛋白水平模擬了病理生理狀態(tài)下的HIF1A的水平。最后發(fā)現，小鼠在2~8個(gè)月逐漸出現白細胞減少、大細胞貧血、脾大、骨髓多系病態(tài)造血、小巨核、多個(gè)分裂核的巨核細胞，與MDS患者的表型類(lèi)似。
肖志堅說(shuō)：“我們通過(guò)全面的、無(wú)偏倚的基因組學(xué)、轉錄組學(xué)實(shí)驗發(fā)現MDS相關(guān)基因突變導致了HIF1A激活，HIF1A信號激活影響下游基因的表達，使細胞代謝產(chǎn)生異常，從而引發(fā)MDS。”因而，證實(shí)了HIF1A信號通路激活是MDS發(fā)生的共同機制。
斷橋可治病
據介紹，根據中國目前的人口數據及年齡結構推算，全國每年約有15萬(wàn)MDS新發(fā)病例。然而，現今常規的治療手段無(wú)法治愈MDS，MDS仍是目前難以攻克的疑難腫瘤之一。
MDS是以病態(tài)造血和高風(fēng)險向急性髓系白血病轉化為特征的異質(zhì)性疾病，約30%的MDS患者會(huì )發(fā)展為白血病，60%~70%的患者死于血細胞減少引起的感染或出血。
肖志堅表示，如果可以找到有效控制MDS的方法和藥物，可提前干預白血病早發(fā)病程。
目前，MDS臨床治療方法主要有造血干細胞移植、輸血及藥物治療。其中造血干細胞移植可使50%~60%的MDS患者實(shí)現治愈。MDS藥物主要有免疫調節藥物來(lái)那度胺，以及表觀(guān)遺傳治療藥物阿扎胞苷和地西他濱，可使患者生存期達到21個(gè)月。“還有針對MDS個(gè)別基因的靶向藥，治療效果并不理想。”肖志堅說(shuō)。
本次研究結果表明，以HIF1A為靶點(diǎn)的治療有望成為MDS患者新的治療策略。考慮到目前大多數的HIF1A小分子抑制物不適用于MDS患者，且副作用大。因此，研發(fā)HIF1A特異性靶向藥物將是他們接下來(lái)主攻的新課題。
黃剛向記者介紹，目前研究組正嘗試研究小分子RNA、中藥單藥或有效提取物，希望能從中找到抑制HIF1A的成分，以期達到治療甚至預防MDS疾病的效果。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
