9月13日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了一篇重磅論文。一支來(lái)自華盛頓大學(xué)的科研團隊利用CRISPR技術(shù)，對乳腺癌重要風(fēng)險基因BRCA1進(jìn)行了“飽和式”的基因編輯，詳細解析了近4000個(gè)不同的單核苷酸變異會(huì )對這條基因產(chǎn)生怎樣的影響。研究人員稱(chēng)，這個(gè)發(fā)現有望立刻在臨床上得到應用。
相信很多學(xué)術(shù)經(jīng)緯的讀者朋友們都知道BRCA1基因的名字。它編碼的蛋白參與了DNA的修復過(guò)程，有重要的抑癌功能。如果BRCA1基因出現了突變，就有可能影響到它的功能，從而增加癌癥風(fēng)險。
每年，美國都有數百萬(wàn)女性接受BRCA1基因測序，了解自己的基因是否發(fā)生了突變。但困擾著(zhù)許多醫生的，正是“有可能”這三個(gè)字。盡管BRCA1是人類(lèi)研究最為深入的基因之一，但我們對它的功能，實(shí)際上還有很多不了解的地方。我們知道其中的一些突變會(huì )顯著(zhù)提高癌癥風(fēng)險，另一些突變則無(wú)傷大雅，不會(huì )對健康造成隱患。但對于大多數BRCA1基因里出現的突變來(lái)說(shuō)，我們卻說(shuō)不出它究竟會(huì )造成怎樣的影響。
許多女性是因為有乳腺癌或卵巢癌的家族史，才決定接受BRCA1基因測序。“我可能對一名女性進(jìn)行了測序分析，發(fā)現她的BRCA1基因帶有一個(gè)突變，但我不知道這個(gè)突變是否會(huì )增加乳腺癌風(fēng)險，還是完全沒(méi)有危害。”本研究的通訊作者之一Jay Shendure教授說(shuō)道。也就是說(shuō)，這些女性朋友辛辛苦苦做了測序，得到的信息卻沒(méi)有實(shí)際應用價(jià)值，絲毫不能緩解她們的焦慮。
這一難題在本研究中得到了很好的解決。科學(xué)家們設計了一個(gè)巧妙的實(shí)驗——他們找到了 一種特殊的細胞系HAP1。在這種細胞系里，一旦BRCA1蛋白失去其應有的功能，細胞就會(huì )死亡。然后，他們應用了先進(jìn)的基因編輯工具CRISPR-Cas9，對BRCA1基因的13個(gè)關(guān)鍵外顯子區域，進(jìn)行了逐個(gè)核苷酸的突變工作。可以想象，這是一個(gè)工作量巨大的項目。
為了加速研究的流程，研究人員們設計了一套新穎的系統。他們每次在2000萬(wàn)個(gè)細胞內，對一整段外顯子進(jìn)行基因編輯。隨后，研究人員們先讓這些細胞生長(cháng)11天，再做后續的分析。如果由于某個(gè)特定突變導致BRCA1失去其功能，相應的細胞就會(huì )死亡，后續分析中也就更難找到這種特定突變的存在。
利用這個(gè)方法，研究人員們在半年里篩選了將近4000個(gè)位點(diǎn)，發(fā)現了400多種會(huì )讓BRCA1失去功能的突變，以及300多種會(huì )影響B(tài)RCA1表達的突變。這涵蓋了BRCA1基因的主要功能區域。目前，研究人員們已共享了這些信息。未來(lái)的數年里，他們還計劃將這項工作拓展到整條BRCA1基因上。
“我們希望這些數據能不斷增長(cháng)。當在女性中觀(guān)察到這些突變時(shí)，我們的數據能指導人們對測序結果的解讀。”本研究的另一名通訊作者Lea Starita教授說(shuō)道。
過(guò)去，我們也能對特定基因進(jìn)行多個(gè)位點(diǎn)的篩選。但能在短期內對如此多的位點(diǎn)進(jìn)行“飽和式”的篩選，挨個(gè)評估單個(gè)堿基對基因功能的影響，尚屬罕見(jiàn)。這正是CRISPR-Cas9基因編輯工具與相應的分析技術(shù)結合之后，所迸發(fā)出的巨大潛力。
我們期待這項研究能盡快推廣到其他與疾病有關(guān)的基因上。在這個(gè)精準醫學(xué)的時(shí)代，來(lái)自基因組的信息，能讓我們更好地理解疾病，并更快找到潛在的診斷與治療方案。也許有朝一日，我們在癌癥發(fā)病前數年，就能知道自己的命運。這對于預防和治療而言，有著(zhù)極大的應用價(jià)值。(生物谷Bioon.com）
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