本周，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上刊登了一項重量級的研究——基因泰克科學(xué)家領(lǐng)銜的一支科研團隊發(fā)現了一類(lèi)新型抗生素，有望轉化為創(chuàng )新療法，緩解當下的耐藥菌危機。憑借其重要性，該研究也榮登當期的《自然》封面。我們很高興地看到來(lái)自藥明康德的陳永勝博士、俞智勇博士、以及衛小文博士協(xié)助合作伙伴完成了這項研究。
自問(wèn)世以來(lái)，抗生素在治療人類(lèi)的細菌感染上作出了重要貢獻，顯著(zhù)降低了相關(guān)疾病的死亡率。然而，人類(lèi)對于抗生素的濫用，卻催生了超級細菌的演化，也讓自己再次回到了微生物的威脅之下。目前，多種無(wú)法得到有效治療的多重耐藥菌已經(jīng)出現，極大威脅了人類(lèi)的健康。
在這些細菌中，革蘭氏陰性菌的危害尤甚——此類(lèi)細菌具有特殊的雙層膜結構，讓諸多抗生素無(wú)法接觸到其作用的靶點(diǎn)。在過(guò)去的50多年里，一直沒(méi)有一款能針對革蘭氏陰性菌的新機理抗生素能夠獲批問(wèn)世。
這支科研團隊向這一難題發(fā)起了挑戰。他們的注意力放在了一類(lèi)叫做arylomycin的分子上，這是一類(lèi)大環(huán)脂多肽，能抑制細菌的1類(lèi)信號肽酶（SPase）。在過(guò)去的20年里，人們一直覺(jué)得SPase是一類(lèi)充滿(mǎn)潛力的抗生素靶點(diǎn)。但在革蘭氏陰性菌內，SPase的活性位點(diǎn)在外膜與內膜之間，arylomycin難以觸及。
為了讓arylomycin能夠有效針對革蘭氏陰性菌，科學(xué)家們決定對它的結構進(jìn)行優(yōu)化。從結構上看，arylomycin的N端是脂多肽，C端是羧酸，大環(huán)上具有兩個(gè)苯酚基團。過(guò)去的研究表明，自然產(chǎn)生的arylomycin變異體，其N(xiāo)端與革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌活性有關(guān)，這也給研究人員提供了一個(gè)切入點(diǎn)，尋找能否對其N(xiāo)端進(jìn)行改造，讓它能針對革蘭氏陰性菌。而一系列的嘗試，也帶來(lái)了可喜的結果——在N端結構得到優(yōu)化后，arylomycin針對革蘭氏陰性菌的能力得到了大幅提升。
隨后，研究人員們又對這個(gè)分子的C端，以及大環(huán)上的苯酚基團進(jìn)行了修飾，進(jìn)一步提高其抗菌活性。最終，一款名為G0775的分子誕生了。與原始的arylomycin相比，它針對多重耐藥菌的活性要高500倍，有望治療難治的革蘭氏陰性菌感染。有趣的是，盡管革蘭氏陽(yáng)性菌不是最初研發(fā)的目標，但這款新分子也能對其進(jìn)行有效的殺傷。
后續的研究也表明，G0775的作用機理與預想中一樣，正是針對LepB（一種SPase）。換句話(huà)說(shuō)，它并不是通過(guò)脫靶效應，或是其他機制起效，這在一定程度上增強了人們對其安全性的信心。
在體內實(shí)驗中，G0775的潛力進(jìn)一步得到了證實(shí)。在多個(gè)臨床前的感染模型中，研究人員們檢驗了G0775對革蘭氏陰性菌的療效。而這些實(shí)驗結果均有力地表明，G0775有著(zhù)出色的效果，且在哺乳動(dòng)物細胞中沒(méi)有**。這有望讓G0775治療多種革蘭氏陰性菌（包括多重耐藥的革蘭氏陰性菌）感染。
總體來(lái)看，SPase是一個(gè)極端困難的靶點(diǎn)，它給科研團隊帶來(lái)巨大挑戰。但這支團隊表現出超常的創(chuàng )新能力，在發(fā)現新機理革蘭氏陰性菌抗生素的研究上取得了突破性的進(jìn)展。
如果這款新型抗生素能在臨床試驗中取得優(yōu)異成果，無(wú)疑將在人類(lèi)對抗微生物的武器庫中增添一把利器。對于諸多受耐藥菌感染之苦的患者來(lái)說(shuō)，這是一大福音。在這里，我們祝賀來(lái)自基因泰克的合作伙伴，也感謝所有參與這項研究的科研人員。正是你們的努力，才讓這款新型抗生素的發(fā)現成為可能。
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