9月11日，在《Cancer Cell》期刊上發(fā)表的研究中，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究人員發(fā)現(xiàn)了位于TERT基因啟動子上的基因突變?nèi)绾钨x予腫瘤細(xì)胞“長生不老”特性的秘密。這一發(fā)現(xiàn)可能提供治療癌癥的新方法。
“長生不老”是癌癥細(xì)胞的關(guān)鍵特征之一。健康細(xì)胞通常只能進(jìn)行有限次數(shù)的細(xì)胞分裂，而腫瘤細(xì)胞則能夠無限制地不斷分裂增生。通常，健康細(xì)胞的壽命由染色體兩端稱為端粒（telomeres）的結(jié)構(gòu)來決定。它們就像鞋帶兩頭的塑料套保護(hù)鞋帶不會因?yàn)槟p而脫線一樣，負(fù)責(zé)保護(hù)染色體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。細(xì)胞每次分裂，端粒都會縮短一點(diǎn)，最終它們短到無法保護(hù)DNA的地步，這時候細(xì)胞就“壽終正寢”了。
而大多數(shù)癌癥中的腫瘤細(xì)胞從人體干細(xì)胞那里“偷到”了“長生不老”的秘方。人體中的干細(xì)胞能夠無限分裂，因?yàn)樗鼈儽磉_(dá)一種端粒酶，它能夠延長端粒的長度。通常，人體中只有干細(xì)胞能夠靠這種方法“長生不老”，但是據(jù)科學(xué)家們的統(tǒng)計，高達(dá)90%的人類癌癥能夠激活端粒酶。TERT基因是編碼端粒酶復(fù)合體的重要基因之一，超過50種人類癌癥在TERT基因的啟動子上存在突變，這讓名為GABP的轉(zhuǎn)錄因子能夠與它結(jié)合，并且激活TERT基因，讓腫瘤細(xì)胞能夠不受限制地生長。啟動子像汽車的點(diǎn)火開關(guān)，而GABP就像插進(jìn)點(diǎn)火開關(guān)的那把鑰匙，插進(jìn)去一擰，車子就發(fā)動起來了。
因?yàn)槿梭w的干細(xì)胞中也存在著端粒酶，所以，過去通過抑制端粒酶活性來治療癌癥的方法都因?yàn)槎靖弊饔眠^大而無法繼續(xù)，但是UCSF的研究人員想到了一個新方法。
“我們雖然不能夠直接靶向TERT基因的啟動子，但是如果我們能夠了解GABP如何與攜帶突變的啟動子相結(jié)合，那么我們可能會發(fā)現(xiàn)一個治療癌癥的重要靶點(diǎn)。”這項(xiàng)研究的資深作者，UCSF的Joseph Costello博士說。
研究人員利用從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者體內(nèi)取出的腫瘤細(xì)胞，對GABP和攜帶突變的TERT基因啟動子的結(jié)合機(jī)制進(jìn)行了研究。它們發(fā)現(xiàn)，GABP蛋白需要一種名為GABP-ß1L的蛋白亞基，才能與攜帶突變的TERT啟動子結(jié)合，并激活TERT基因表達(dá)。但是對于健康細(xì)胞來說，GABP-ß1L卻不是必需的。
當(dāng)研究人員利用多種分子生物學(xué)技術(shù)將GABP-ß1L從腫瘤細(xì)胞中清除后，他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞生長的速度顯著減慢。這些細(xì)胞如果被移植到小鼠體內(nèi)，它們生成的腫瘤生長的速度也減慢很多。
Costello博士說，下一步他們的研究方向是發(fā)現(xiàn)能夠與用基因編輯方法敲除GABP-ß1L效果相同的小分子藥物。“理論上我們的醫(yī)療靶點(diǎn)不是TERT基因本身，而是打開TERT基因點(diǎn)火開關(guān)的那把鑰匙，而正常細(xì)胞不需要這把鑰匙，”他說：“現(xiàn)在我們需要設(shè)計一種藥物能夠做同樣的事。”
Costello博士在舊金山創(chuàng)建了名為Telo Therapeutics的生物技術(shù)公司，它正在與葛蘭素史克公司（GSK）合作進(jìn)行小分子篩選。“我很高興GSK會愿意投入大量資源來支持我們的早期研發(fā)，”Costello博士說：“對我來說，這表明這一靶點(diǎn)在多種不同人類癌癥中的潛力。”
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