全球步入了生命科學(xué)的黃金時(shí)代，不斷涌現的單抗藥物使得風(fēng)險投資人得到了滿(mǎn)意的回報，而現在這些冒險家開(kāi)始把目標聚焦到藥物發(fā)明中很少涉獵的領(lǐng)域：mRNA療法的研究，以mRNA為基礎治療遺傳基因病、癌癥以及傳染性疾病。
在這項技術(shù)上Moderna Therapeutics公司是全球的領(lǐng)跑者。
Moderna公司正在用脂質(zhì)納米粒（圖頂部的圓環(huán)）將mRNA（上圖金黃色部分）穿插入細胞（圖右下）中轉化為具有治療功能的蛋白（圖左下）。
我們把時(shí)間軸撥回到2018年4月，馬塞諸塞州的萬(wàn)豪酒店會(huì )議廳里，幾十名風(fēng)險投資人參加由Moderna Therapeutics公司發(fā)起的一場(chǎng)投資聚會(huì )。他們聚在一起聆聽(tīng)Moderna Therapeutics公司介紹一個(gè)在未來(lái)可以被培育成"獨角獸"的偉大項目。該公司的技術(shù)平臺正在研究用精心設計的mRNA,注入人體使人體自身制造"藥物"治愈疾病。這個(gè)治療方法的概念在會(huì )議上吸引了上十億美元的資金。
在采訪(fǎng)中Moderna的CEO：Stephn Hoge向投資人說(shuō)明："為什么我們如此熱衷于mRNA？"他解釋道："因為，我們所了解的所有生命過(guò)程都是通過(guò)mRNA來(lái)傳動(dòng)的。在我們生命科學(xué)的描述中，mRNA就是生命的程序軟件。"
（筆者注：mRNA是帶有DNA遺傳信息的關(guān)鍵物質(zhì)，它決定了人體肽鏈的氨基酸排列順序，調控最終生成人類(lèi)身體的各種組成部分。）
"我們的終極目標就是把可以治愈疾病的mRNA放入人體內，使它在你體內自動(dòng)形成一個(gè)藥物工廠(chǎng)，它將在體循環(huán)的內部使疾病自愈，我們將不再依賴(lài)于外在的小分子或大分子單抗藥物。"
Hoge博士的理念很簡(jiǎn)單但事實(shí)上并非如此，當經(jīng)過(guò)修飾的mRNA注入人體時(shí)，它會(huì )觸發(fā)病毒免疫機制，這將導致細胞停止轉錄治療蛋白，"工廠(chǎng)被查封"了，治療也宣告失敗。這是一個(gè)長(cháng)期困擾mRNA輸送專(zhuān)家的挑戰。
"目前為了攻克這個(gè)難題Modenrna雇傭了約600人的科學(xué)家團隊，在過(guò)去五年里燒掉了4.5億的經(jīng)費，今年計劃是再燒1億，并且未來(lái)將再追加投資5億。"
Hoge在會(huì )議上談道："對于一家離產(chǎn)品銷(xiāo)售仍有一段路要走的公司來(lái)說(shuō)，這是一筆超級花銷(xiāo)，但我看到的是坐在我對面的各位投資者空前的熱情。我將利用今年得到的一億美元資金，為mRNA療法的臨床做好準備工作。"
"因為我們的理想不是開(kāi)發(fā)一個(gè)藥物或療法然后等著(zhù)被大藥企收購。我們想為醫藥行業(yè)帶來(lái)翻天覆地變化的獨角獸。如Amgen，Bioen和Genentech在八十年代完成了第一批生物制劑開(kāi)創(chuàng )了蛋白療法那樣，目前生物制劑成了制藥行業(yè)中利潤增長(cháng)最快的部分。我們相信mRNA療法可以取代它們，這將是我們未來(lái)20年要努力達成的目標，我相信公司正在邁出這創(chuàng )世紀的第一步。"
Hoge在現場(chǎng)呼喊："你最終可以用mRNA來(lái)表達蛋白，也許它們可以用來(lái)治療任何疾病，因為mRNA的功能開(kāi)發(fā)潛力幾乎是無(wú)限的。"
當晚Moderna公開(kāi)了令人激動(dòng)的成果，他們邀請了對此表示懷疑的學(xué)術(shù)界專(zhuān)家，向他們展示了一些如何將mRNA轉化為產(chǎn)品的基礎學(xué)術(shù)研究，在罕見(jiàn)的遺傳病，癌癥、傳染病**中將如何運用mRNA，這使得現場(chǎng)的投資人興奮不已，他們看到了治療性mRNA被開(kāi)發(fā)的可能性，當晚Moderna在現場(chǎng)就完成了17億美元的融資。
讓我們來(lái)看一下Monderna公司的誕生史：
1990年賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家KatalinKariko就提出過(guò)使用mRNA作為DNA基因治療法的替代。"DNA改變人體基因的效果是永久性的，但是mRNA更靈活，它可以完成一個(gè)臨時(shí)修復工作"，Kariko認為這將緩解圍繞基因治療的安全性問(wèn)題。
當時(shí)沒(méi)有半個(gè)人對這個(gè)感興趣，因為mRNA太難以保存，盡管科學(xué)家分離出了少量的mRNA，但它一旦接觸皮膚和空氣就被破壞了，而在動(dòng)物體內直接注射mRNA又觸發(fā)了動(dòng)物自身的免疫性抵抗，這個(gè)設想并不如Kariko教授希望的那么安全，由于沒(méi)有經(jīng)費支持Kariko教授也轉向了其他課題研究方向。
但這個(gè)念頭一直環(huán)繞在Karioko教授的大腦中，直到2005年，她與她的同時(shí)Drew Weissman教授再次進(jìn)行了一個(gè)新idea實(shí)驗，他們用略微修飾的腺苷替換了mRNA四個(gè)結構單元中的一個(gè)時(shí)，他們驚訝的發(fā)現mRNA逃過(guò)了免疫系統的追蹤。（Immunity 2005, DOI: 10.1016/j.immuni.2005.06.008）。
"我們注冊了專(zhuān)利，學(xué)術(shù)直覺(jué)告訴我們，這個(gè)發(fā)現可能會(huì )讓我們離第一個(gè)治療性mRNA很近了。"Drew Weisseman回憶道。
到了2006年，興奮不已的Karioko就創(chuàng )辦了自己的mRNA療法公司，但是當時(shí)由于太前沿缺乏資金支持，她的初創(chuàng )公司很快就解散了。
不過(guò)在學(xué)術(shù)界Karioko的發(fā)現仍舊很受關(guān)注，學(xué)者們開(kāi)始在他們的實(shí)驗室里復制Kariko和Weissman的伎倆，2010年哈弗大學(xué)的教授Derrick Rossi使用被修飾的mRNA編碼將體細胞重新編輯為胚胎樣干細胞蛋白，并接受了風(fēng)險投資公司Flagship Pioneering的投資成立了生物技術(shù)公司。當修飾后的mRNA治療藥物被注射到小鼠體內成功產(chǎn)生蛋白后，項目和公司一同被投資人轉賣(mài)，但其中一部分被保留下來(lái)，成為了現在的Moderna。
2013年Rossi教授跡象在實(shí)驗中用mRNA編碼了血管內皮生長(cháng)因子（VEGF），由于修飾的mRNA作用，原本不會(huì )在小鼠體內長(cháng)期存在的VEGF，由于mRNA作用在體內徘徊，使得產(chǎn)生足夠的VEGF改善了小鼠受損的心臟組織。(Nat. Biotechnol. 2013, DOI: 10.1038/nbt.2682)。
這個(gè)實(shí)驗成為了Moderna公司的金字招牌，同年阿斯利康立刻與其合作，在小鼠和豬體內重復這個(gè)實(shí)驗，從那刻起Moderna開(kāi)始與其他制藥公司建立合作關(guān)系，勃林格殷格翰與禮來(lái)紛紛跟進(jìn)，公司估值達到了70億美元。
目前，Moderna有新發(fā)布了2篇關(guān)于mRNA應用的文章
Mol.Ther.2018，DOI：10.1016 / j.ymthe.2018.03.010
Nucleic Acid Ther。2018，DOI：10.1089 / nat.2018.0734
Hoge相信只要成功搞定：
1、避免免疫反應機制
2、安全的將修飾mRNA輸送到細胞中
3、確保mRNA產(chǎn)生足夠的蛋白以便產(chǎn)生治療效果
這三個(gè)要素。
不久之后我們將看到mRNA療法會(huì )出現在新的疾病治療方案中，這將是目前單抗治療藥物遠遠不能觸摸到的領(lǐng)域。
來(lái)源：美國化學(xué)協(xié)會(huì )
筆者簡(jiǎn)介：陳斌，復旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門(mén)冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評價(jià)》。
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