新聞事件
今天的《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇哈佛和斯坦福大學(xué)科學(xué)家有關(guān)未經(jīng)治療轉移腫瘤中驅動(dòng)基因變異情況的分析（DOI: 10.1126/science. aat7171）。作者從20位實(shí)體瘤患者（包括乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胰 腺癌等）提取了115個(gè)樣品、包括76個(gè)未經(jīng)治療的轉移腫瘤樣品。結果發(fā)現腫瘤患者的轉移腫瘤組織中驅動(dòng)基因變異情況基本一致、同質(zhì)性很高。那些在不同腫瘤樣品變異不同的驅動(dòng)基因根據特征也很可能并無(wú)增長(cháng)優(yōu)勢。作者根據腫瘤轉移和驅動(dòng)基因變異動(dòng)力學(xué)建立了一個(gè)數學(xué)模型解釋這些觀(guān)察。這些發(fā)現說(shuō)明轉移腫瘤變異測定并不一定需要多位置取樣、一線(xiàn)治療也可能相對簡(jiǎn)單，當然一線(xiàn)療法失敗、腫瘤進(jìn)展后可能是完全不同的情況。
藥源解析
腫瘤異質(zhì)性是治療的核心障礙之一，雖然精準療法有些進(jìn)展但也增加了腫瘤診斷和治療的復雜性。細胞每次分裂都會(huì )產(chǎn)生一定變異，腫瘤細胞分裂更快所以變異更多，腫瘤基因組更不穩定也加快變異。同一病人的不同腫瘤位點(diǎn)、甚至同一腫瘤位點(diǎn)不同腫瘤細胞的變異情況都可能非常不同。今年早期的一個(gè)工作發(fā)現一位腫瘤患者的一個(gè)克隆有40%變異在該患者腫瘤的其它克隆沒(méi)有發(fā)生，這令腫瘤的精準治療非常困難。
但是多數這些變異發(fā)生在非驅動(dòng)基因、多數發(fā)生在驅動(dòng)基因的變異也沒(méi)有增長(cháng)優(yōu)勢。根據Cancer Genome Atlas現有299種公認腫瘤驅動(dòng)基因，今天這項研究發(fā)現這些未經(jīng)治療轉移腫瘤組織中平均有4.5個(gè)變異驅動(dòng)基因。有些變異基因在所有樣品中都存在（稱(chēng)作干線(xiàn)，trunk），有些變異基因只在部分樣品中發(fā)現（稱(chēng)作支線(xiàn)，branch）。這個(gè)工作發(fā)現的干線(xiàn)變異基因有38%在腫瘤體細胞變異目錄（COSMIC）中至少出現一次，而只有16%的支線(xiàn)變異在此目錄中至少出現一次、與旁觀(guān)者變異類(lèi)似。干線(xiàn)變異占COSMIC目錄中變異基因的0.32%，而支線(xiàn)變異只占0.0016%。這些都說(shuō)明干線(xiàn)變異基因更經(jīng)常出現在不同腫瘤中、更可能有增長(cháng)優(yōu)勢。另外干線(xiàn)變異基因多是高影響（high impact）變異也說(shuō)明更可能有功能性后果。
作者建立了一個(gè)數學(xué)模型解釋這些發(fā)現，參數包括腫瘤細胞分裂/死亡速度、轉移速率、轉移后獲得新的功能性突變幾率。根據已有數據這個(gè)模型預測多數轉移腫瘤都是原發(fā)腫瘤原班人馬在新組織的復制，轉移腫瘤都是mini me。即使新的驅動(dòng)基因變異能夠增加增長(cháng)優(yōu)勢從腫瘤的角度看也不值得等待這些變異的出現，如同三個(gè)人可以開(kāi)始斗 地 主就不會(huì )傻等第四個(gè)人湊麻將局了。當然也有特例如原發(fā)腫瘤的某個(gè)新變異克隆轉移速度超快、或原發(fā)腫瘤增長(cháng)速度超慢等。除了這個(gè)數學(xué)模型其它因素也可解釋轉移腫瘤的同質(zhì)性，如新組織的TME對驅動(dòng)基因變異并不友好、原發(fā)腫瘤隨著(zhù)資源緊張而增長(cháng)減速、原發(fā)腫瘤變異基因已經(jīng)覆蓋主要腫瘤增長(cháng)生物通路不需新變異幫忙等。
這個(gè)工作表明至少未經(jīng)治療的轉移腫瘤武功沒(méi)有想象中那么深不可測，雖然山頭很多但大哥都是一個(gè)。這令精準治療的準備相對簡(jiǎn)單、一次取樣即可，理論上治療也不需多種不同策略、因為賊頭功夫都是一個(gè)師傅教的。但是應答并非腫瘤治療的瓶頸，復發(fā)是更嚴重的問(wèn)題。可以想象第一次圍剿之后各個(gè)山頭的土匪將異質(zhì)性大增，令后續治療復雜程度增加、病人康復可能下降。這些腫瘤也當然有一些共同練門(mén)，如20%左右的晚期實(shí)體瘤要生存就得給PD-1交保護費。發(fā)現這樣靶點(diǎn)是現在制藥業(yè)最重要的工作之一。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
