2017年，Sangamo開(kāi)展了全球首例人體內基因編輯治療。受試者為Brian Madeux，44歲，患有先天新陳代謝異常疾病亨特綜合癥。這次治療通過(guò)靜脈注射，將數十億矯正基因及一個(gè)能精準定位并切斷原有DNA的基因編輯工具注入他體內。
來(lái)自加利福尼亞州Sangamo的研究人員設計了一種基因編輯酶，希望能夠糾正罕見(jiàn)遺傳疾病亨特綜合征患者體內的基因組錯誤，這種疾病是由于基因錯誤導致的無(wú)法分解一些復雜的糖類(lèi)。科學(xué)家利用病毒作為載體，將這些基因編輯酶傳遞到患者的細胞體內。Sangamo于9月5日在先天性代謝紊亂研究學(xué)會(huì )年會(huì )上公布了該試驗的結果。
這項研究的報道者Heidi Ledford指出，目前該方法療效的數據僅來(lái)自參與該研究16周的4名患者。盡管有跡象表明，接受基因治療后患者體內用于評估亨特綜合征嚴重程度的生化標志物水平得到了降低，但要確定該療法是否對疾病真的有效，還為時(shí)尚早。
亨特氏綜合癥是一種II型粘多糖沉積病（MPSII），同時(shí)也是一種罕見(jiàn)、威脅生命的遺傳性疾病，15萬(wàn)人中才有1例。患者表現為智力遲鈍，身體機能退化，有攻擊性行為和多動(dòng)癥。研究發(fā)現，這種疾病是由于患者天生溶酶體酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯（IDS）酶水平不足或缺乏，導致細胞代謝廢物（粘多糖）無(wú)法分解而累積在組織器官中，最終產(chǎn)生機能障礙。現有治療手段是接受IDS酶的輸注，以補充體內原有受損的酶。但由于健康的酶會(huì )隨著(zhù)機體迅速耗盡，因此患者必須每周補充新的劑量。
為此，Sangamo研發(fā)團隊試圖尋找永久替代酶的方法。該公司設計了一種鋅指核酸酶（ZFN）的基因編輯酶，將健康版本的基因插入被認為是安全的基因組區域。然后，使用一種病毒將編碼核酸酶的DNA和健康的IDS基因植入患者的肝細胞，新加入的DNA序列通常會(huì )使患者產(chǎn)生健康的IDS酶。該方法是對傳統基因治療方法的改進(jìn)，傳統基因治療方法不允許研究人員控制健康基因的插入位置。位置的不確定性曾引起業(yè)界對插入本身可能損害患者的其他重要基因功能的擔憂(yōu)。
此次試驗中，兩名受試者顯示出尿液中IDS酶負責分解的糖類(lèi)水平降低。接受較低劑量的另外兩名患者則沒(méi)有太大的變化。沒(méi)有患者報告任何與治療相關(guān)的嚴重不良事件。
但研究人員未能發(fā)現血液中IDS酶的量發(fā)生了相應的增加。Sangamo總裁Sandy Macrae表示，公司正在研究一種更靈敏的能夠檢測低水平酶的方法，他們認為患者體內的酶水平可能發(fā)生了增加，推測增加的酶可能會(huì )被繼續需要IDS酶的組織迅速從血液中吸收掉了。他補充說(shuō)，公司測試更高劑量的治療時(shí)，可能會(huì )出現更清晰的答案。
然而，這種解釋可能不足以安撫投資者的心情，Sangamo的股票在該試驗結果發(fā)布后的幾個(gè)小時(shí)內下跌了22％。試驗小組將在今年晚些時(shí)候評估數據，更清楚地了解Sangamo編輯策略的治療效果，以確定試驗參與者是否在接受基因編輯治療后可以徹底脫離治療。
制藥巨頭看好 基因療法成未來(lái)趨勢
20年來(lái)，Sangamo一直在基因編輯領(lǐng)域，其開(kāi)發(fā)的ZFN平臺是一款強大的基因編輯技術(shù)，可用于特異性敲除基因或將治療基因插入到精確位置，更是目前基因編輯的三大技術(shù)之一。今年初，輝瑞以1200萬(wàn)美元的預付款收購S(chǎng)angamo治療運動(dòng)神經(jīng)元疾病的基因療法，將用鋅指轉錄因子（ZFP-TFs）基因療法來(lái)治療C9ORF72基因突變引起的肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS），也稱(chēng)為漸凍人癥，以及另一種叫額顳葉大葉性變性（FTLD）的神經(jīng)變性疾病。同時(shí)，這筆交易也包括1.5 億美元的潛在里程碑付款。
這是兩家公司的第二次合作。此前，他們已就一款A型血友病基因療法SB-525進(jìn)行了合作，該基因療法2017年開(kāi)始進(jìn)行1/2期臨床試驗。此外，Sangamo還將在病毒給藥載體的生產(chǎn)和技術(shù)操作使用上與輝瑞合作。
5月份，Sangamo和賽諾菲子公司Bioverativ聯(lián)合宣布，美國FDA接受了治療鐮狀細胞病的候選基因療法BIVV003的IND申請。這意味著(zhù)可以開(kāi)始臨床1/2期試驗來(lái)檢驗該療法的安全性、耐受性和療效。BIVV003是兩家公司合作開(kāi)發(fā)的一種利用ZFN基因編輯技術(shù)的自體細胞療法，其優(yōu)勢在于不依靠病毒載體對基因進(jìn)行編輯，從而避免病毒載體可能帶來(lái)的副作用。
此外，Sangamo與制藥企業(yè)Shire合作，開(kāi)發(fā)一種ZFP Therapeutics，選擇性地抑制突變型亨廷頓蛋白（HTT）的表達，同時(shí)保持正常基因的表達水平不變。
今年初，Sangamo還與Kite制藥簽署了一項協(xié)議，主要內容是授權Kite使用其ZFN技術(shù)進(jìn)行基因修飾，以開(kāi)發(fā)下一代細胞療法，用于不同癌癥的自體和異體治療。
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