2017年被稱(chēng)為是CAR-T療法的元年。作為一類(lèi)顛覆性的癌癥療法，它能讓許多患者的病情徹底消失。第一位接受CAR-T療法的小女孩在病情穩定后，已經(jīng)5、6年沒(méi)有癌癥，從臨床上看，這等同于治愈。盡管CAR-T療法在癌癥治療上取得了足以載入史冊的成績(jì)，我們也需要清醒地認識到，它不是治療癌癥的萬(wàn)靈藥。的確，它在血液癌癥（如白血病）的治療上有極大潛力，但對于實(shí)體腫瘤（如肝癌）而言，它的效果就大打折扣。
這支團隊從大腦疾病中得到了靈感——在一種叫做多發(fā)性硬化癥的疾病里，T細胞能夠進(jìn)入大腦，對神經(jīng)細胞造成傷害，導致癥狀。那這些免疫細胞是怎樣穿透血腦屏障的呢？“如果我們能理解多發(fā)性硬化癥中，T細胞如何滲透進(jìn)大腦，我們就有希望開(kāi)發(fā)出穿透血腦屏障的T細胞，并以極高的密度去浸潤大腦腫瘤。”本研究的通訊作者，貝勒醫學(xué)院的Nabil Ahmed教授說(shuō)道。
結合之前的研究，這支團隊推演出了T細胞滲透進(jìn)大腦的秘密途徑。原來(lái)在多發(fā)性硬化癥患者體內，幾類(lèi)細胞黏附分子通過(guò)兩個(gè)步驟，決定了T細胞能否進(jìn)入大腦。在第一步里，T細胞會(huì )微弱地結合血腦屏障內皮表面的ALCAM，并稍作停留。此時(shí)，第二步就顯得至關(guān)重要——ICAM-1與VCAM-1等分子會(huì )緊緊抓住T細胞，讓它們穿越屏障，進(jìn)入大腦。
而癌細胞果然利用了這個(gè)機制，逃避T細胞的攻擊！盡管與癌癥相關(guān)聯(lián)的內皮細胞上同樣有ALCAM表達，但其ICAM1的水平卻出現了下降，VCAM1更是消失了。缺乏了這兩個(gè)好幫手，T細胞擠破腦袋，也擠不進(jìn)血腦屏障，對腦瘤的攻擊也就無(wú)從說(shuō)起了。
但再狡猾的狐貍，也聰明不過(guò)經(jīng)驗豐富的獵手。知道了癌細胞的小伎倆，研究人員們很快就開(kāi)發(fā)出了見(jiàn)招拆招的策略。很明顯，T細胞無(wú)法穿透血腦屏障的原因是黏附力不足。為了增強黏附力，科學(xué)家們給T細胞進(jìn)行了改造，對其表面的CD6蛋白進(jìn)行了修飾，后者正是與ALCAM結合的關(guān)鍵。在改造之后，T細胞與ALCAM的結合能力大大增強，彌補了黏附力不足的問(wèn)題。
“于是，T細胞與癌癥相關(guān)內皮細胞的結合，就能從血液中捕獲T細胞，讓它們穿透內皮，浸潤到膠質(zhì)母細胞瘤和髓母細胞瘤里。” Ahmed教授補充道。
那么，這種技術(shù)能用來(lái)治療腦瘤嗎？在小鼠模型里，答案是肯定的。研究人員們設計了針對膠質(zhì)母細胞瘤的CAR-T細胞，并做了多組小鼠實(shí)驗：其中一組的CAR-T細胞配備了新研發(fā)的穿透血腦屏障的技術(shù)，另一組里，CAR-T細胞則沒(méi)有裝備新式武器。結果可想而知。在對照組里，CAR-T細胞的療效和過(guò)去的研究結果一致，不容樂(lè )觀(guān)；而裝備了新技術(shù)的CAR-T細胞，顯著(zhù)延長(cháng)了小鼠的生存期。
這項令人振奮的結果，也讓研究人員們看到了未來(lái)前進(jìn)的方向。如果在人類(lèi)臨床試驗中證實(shí)其潛力，在包括腦瘤在內的諸多大腦疾病上，我們有望迎來(lái)全新的細胞療法。
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