PI3K信號通路在細胞的生長(cháng)、分化、凋亡等方面發(fā)揮著(zhù)重要作用，其中信號轉導的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過(guò)程中的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。當人體中該信號通路被異常激活時(shí)，往往會(huì )導致癌癥的發(fā)生。近年來(lái)，該通路已成為抗癌藥研發(fā)的重要靶點(diǎn)。
8月下旬，諾華的PI3K抑制劑alpelisib治療晚期乳腺癌在III期臨床研究SOLAR-1達到了主要終點(diǎn)。該研究在攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者中開(kāi)展，這些患者接受芳香酶抑制劑治療（聯(lián)用或不聯(lián)用CKD4/6抑制劑）期間或治療后病情進(jìn)展，數據顯示，與氟維司群相比，alpelisib聯(lián)合氟維司群顯著(zhù)延長(cháng)了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。在所發(fā)布的聲明中，諾華表示alpelisib是唯一一個(gè)PI3K α特異性抑制劑。
近日，全球醫藥健康領(lǐng)域行業(yè)咨詢(xún)及市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma發(fā)文指出，諾華的這一表述并不正確。事實(shí)上，alpelisib是目前處于臨床試驗階段的4個(gè)α特異性PI3K抑制劑之一，其他的還包括：武田制藥處于II期臨床開(kāi)發(fā)的TAK-117，以及來(lái)自上海海和藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司的HH-CYH33以及羅氏的RG6114，后兩者目前處于I期臨床階段。此外，還有兩個(gè)同時(shí)特異性靶向α和β異構體的PI3K抑制劑，其一是拜耳的BAY1082439，最近已完成治療晚期癌癥的I期臨床，其二是Onconova的臨床前資產(chǎn)ON146040，不過(guò)該公司目前集中精力研發(fā)rigosertib，正在考慮將ON146040授出。
雖然諾華公司的說(shuō)法是錯誤的，但該公司alpelisib確實(shí)是第一個(gè)顯示出具有可接受耐受性和潛在益處的α特異性PI3K抑制劑。今年6月，羅氏公布的taselisib臨床數據也說(shuō)明了為什么缺乏特異性是有問(wèn)題的，taselisib最初在II期LORELEI臨床研究中治療ER+/HER2-乳腺癌表現出潛力。然而，在另一項臨床研究SANDPIPER中，taselisib僅顯示出了非常溫和的療效。羅氏稱(chēng)taselisib具有一個(gè)不可接受的**，因為該化合物同時(shí)也靶向δ和γ亞基。最終，taselisib被放棄，羅氏轉而開(kāi)發(fā)更具針對性的RG6114。
靶向β、δ、γ亞型的其他在研PI3K抑制劑
過(guò)去多年來(lái)，諾華在開(kāi)發(fā)PI3K抑制劑方面也經(jīng)歷了很多挫折。例如buparlisib，這是一種Pan-PI3K抑制劑，在乳腺癌臨床研究中失敗，目前正在探索血液學(xué)領(lǐng)域的治療潛力。諾華從羅氏taselisib的失敗中吸取了教訓，該公司藥物alpelisib在SOLAR-1研究中專(zhuān)門(mén)入組了PI3KCA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者。據悉，PI3KCA突變導致了大約30%的HR陽(yáng)性乳腺癌。
目前，SOLAR-1研究的完整數據尚未披露，諾華只是透露該研究達到了PFS主要終點(diǎn)，而且副作用與之前的研究一致。不過(guò)諾華表示，SOLAR-1的數據已足夠強大，可以開(kāi)始監管文件的討論。而武田制藥正在開(kāi)發(fā)TAK-117聯(lián)合sapanisertib（一種Torc1/2抑制劑）治療三陰性乳腺癌，該研究預計將在幾年后獲得數據，HH-CYH33和RG6114則處于更早的臨床階段。
值得一提的是，除了α特異性PI3K抑制劑之外，目前也有許多制藥公司開(kāi)發(fā)針對β、δ、γ亞型的PI3K抑制劑（見(jiàn)下表）。
不過(guò)，PI3K的β、δ、γ亞型的突變與乳腺癌通常并不相關(guān)，主要是在血液病領(lǐng)域。來(lái)自吉利德的Zydelig（PI3Kδ抑制劑）和拜耳的Aliqopa（Pan-PI3K抑制劑）已經(jīng)上市，分別用于慢性淋巴細胞白血病（CLL）和霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療。
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