隨著(zhù)PD-1抗體藥物歐狄沃(英文商品名: Opdivo, 英文通用名:Nivolumab)已于8月28號在中國進(jìn)入鋪貨銷(xiāo)售階段，國內肺癌患者終于可以使用到這一革命性的抗癌藥物。作者由于工作原因，過(guò)去一年多里閱讀了一些這個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)歷程的文獻。發(fā)現之前中文報道中，多少有些和作者了解到的事實(shí)有所出入，特撰此文，供大家討論。

       第一部分：PD-1的發(fā)現和功能鑒定

       1992年，日本科學(xué)家TasukuHonjo (本庶佑) 從小鼠上分離、鑒定了PD-1基因，得到了小鼠PD-1蛋白，這一成果發(fā)表在1992年的EMBO雜志上(1)。在這篇文章中，本庶佑認為屬于免疫球蛋白超家族的PD-1的活化會(huì )導致T細胞的凋亡，這也是PD-1蛋白的命名由來(lái)（Programmed Death-1）。本庶佑在這篇文章中公布了PD-1蛋白的序列，隨后幾年接連發(fā)表了一系列研究PD-1的成果，如1994年他找到了人類(lèi)PD-1基因和蛋白（2），并在1999年首先提出PD-1是一個(gè)免疫系統的負調控因子（3）。這一成果在當時(shí)并未引起學(xué)界太多重視，就連本庶佑本人也是以B細胞的發(fā)育和功能作為自己的主要研究方向。

       2000年，在丹娜法伯癌癥研究院（Dana-Farber Cancer Institute, DFCI，隸屬于哈佛大學(xué)醫學(xué)院）工作的Gordon Freeman和本庶佑作為第一作者和通訊作者，共同闡述了PD-1/PD-L1對人體T細胞的調控作用，這一領(lǐng)域才逐漸引起重視（4）。在這篇文章中，Freeman等人不僅發(fā)現了屬于B7蛋白家族的PD-L1蛋白是PD-1的配體，還首先證明了 PD-L1通過(guò)結合PD-1，抑制了T細胞的增殖和分泌細胞因子功能。Freeman關(guān)注到PD-1并非偶然，他和妻子Arlene Sharpe一直從事B7蛋白家族的研究。他們先前就通過(guò)生物信息學(xué)的辦法找到了很多和B7蛋白基因相似的B7蛋白家族成員。根據CTLA-4蛋白會(huì )和B7家族的B7-1、B7-2蛋白結合, PD-1蛋白又和CTLA-4結構有類(lèi)似片段，同屬一個(gè)蛋白家族等已知信息，Freeman推測自己發(fā)現的B7蛋白家族中，可能有PD-1的配體。當時(shí)PD-1尚未成為熱門(mén)研究領(lǐng)域，沒(méi)有商業(yè)化的PD-1蛋白供實(shí)驗用，Freeman于是和本庶佑合作，就此發(fā)現了PD-L1和PD-1在免疫系統里的負調控功能。Gordon Freeman 79年哈佛博士畢業(yè)后就加入了DFCI，從博士后做起。本庶佑1984年開(kāi)始就在東京大學(xué)任職，先前中文報道里有不少說(shuō)Gordon Freeman是本庶佑的博士后，這個(gè)說(shuō)法應不是事實(shí)。

       華裔學(xué)者陳列平教授當時(shí)也從事B7家族蛋白的研究，通過(guò)和Freeman類(lèi)似的生物信息學(xué)方法，他于1999年12月首先發(fā)表了PD-L1的基因及蛋白序列(5)，在這篇文章中，陳列平以B7H1稱(chēng)呼PD-L1蛋白。遺憾的是陳列平?jīng)]有找到B7H1的配體，而且標題中認為B7H1是共刺激T細胞的增殖，這和后來(lái)多數人的認知略有不同。陳列平的文章比Freeman早10個(gè)月公布。Freeman的相關(guān)專(zhuān)利于1999年8月提交，比陳列平早3個(gè)月，在這個(gè)專(zhuān)利中Freeman也公布了PD-L1的序列，可以認為陳列平和Freeman幾乎同時(shí)發(fā)現了PD-L1蛋白。后來(lái)陳列平于2002年發(fā)表文章，指出大多數腫瘤細胞通過(guò)表達PD-L1實(shí)現免疫逃逸（6），這為開(kāi)發(fā)PD-1/PD-L1藥物用于癌癥治療提供了重要理論依據。

       在發(fā)現PD-1/PD-L1通路對T細胞有負調控作用后，當時(shí)科學(xué)家們普遍認為這條通路可能用于自身免疫疾病藥物的開(kāi)發(fā)，2001年6月左右，本庶佑與小野制藥(ono pharmaceutical)一起提交了一項國際專(zhuān)利：substance specific to human PD-1(7)。在這個(gè)專(zhuān)利保護下，任何物質(zhì)，只要特異性與人PD-1蛋白結合，就侵犯了本庶佑和小野制藥的專(zhuān)利。這個(gè)專(zhuān)利在今天可能不會(huì )被批準：專(zhuān)利的內容主要是PD-1的基因和蛋白序列，沒(méi)有列出證據證明阻斷PD-1可以用作免疫療法。這個(gè)專(zhuān)利的影響，隨后還會(huì )提到。

       第二部分：Medarex的研發(fā)過(guò)程

       2001年初，王常玉從Chiron公司作為研發(fā)科學(xué)家加入Medarex公司，在Chiron期間，王常玉研發(fā)了CD-40抗體，這個(gè)產(chǎn)品今天還在諾華公司的開(kāi)發(fā)管線(xiàn)里。此時(shí)Medarex的CTLA-4抗體開(kāi)發(fā)已進(jìn)入后期，公司開(kāi)始考慮后續項目。基于下述幾點(diǎn)原因，Medarex的開(kāi)發(fā)團隊選中了PD-1/PD-L1作為新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)腫瘤免疫藥物：

       PD-1和CTLA-4同屬一個(gè)蛋白家族，開(kāi)發(fā)同類(lèi)產(chǎn)品對Medarex這樣的小型公司來(lái)說(shuō)或許能降低系統性風(fēng)險。

       本庶佑于1999年的文章（3）指出PD-1 敲除后的小鼠會(huì )出現一些自身免疫性疾病癥狀，在有些鼠系里表現為紅斑狼瘡，有些則表現為心肌炎（心肌炎這一副作用日后在接受PD-1抗體治療的病人身上也出現過(guò)）。但發(fā)病較晚，沒(méi)有像CTLA-4敲除小鼠出生后一月內很快死亡。證明PD-1/PD-L1通路與體內免疫調節有關(guān)系，但副作用可能較低。

       PD-1/PD-L1通路是一個(gè)負調控因子，當時(shí)多數的免疫療法類(lèi)新藥項目是激活免疫細胞上的靶點(diǎn)蛋白為目的，比如IL-2、CD40抗體、4-1BB抗體等。Medarex的研發(fā)團隊認為，刺激免疫細胞的藥物就像轟油門(mén)，臨床開(kāi)發(fā)的風(fēng)險很高：難以控制**。而負調控因子就像踩剎車(chē)，這類(lèi)因子往往只存在于已激活的T細胞里，比如正常的T細胞不表達PD-1，**相對較小。這一觀(guān)點(diǎn)在后續的臨床上也得到了驗證：4-1BB抗體和CD40抗體的**都太強，很難控制。

       十多年后回過(guò)頭看，當時(shí)Medarex在這個(gè)項目上承擔了巨大的風(fēng)險：PD-1不是研究的熱點(diǎn)，除了本庶佑團隊的成果外沒(méi)有什么文獻和數據提供理論支持。Medarex在立項和開(kāi)發(fā)時(shí)也沒(méi)有得到任何外部人員的協(xié)助和指導，他們立項時(shí)甚至不知道本庶佑已經(jīng)申請了關(guān)于PD-1的專(zhuān)利。Medarex對PD-1的認識也有一定局限性，并沒(méi)有預測到PD-1抗體會(huì )成為新一代廣譜性、革命性的抗癌藥物。這也埋下了日后出售自己的種子。

       除此以外，當時(shí)該項目的研究條件不充分，所有的實(shí)驗材料都要靠Medarex團隊自己解決。王常玉帶領(lǐng)的團隊啟動(dòng)這個(gè)項目時(shí)，PD-1，PD-L1, PD-L2這三個(gè)靶點(diǎn)蛋白都要自己動(dòng)手PCR克隆基因并表達蛋白，而無(wú)法外購。當時(shí)很多實(shí)驗條件也不成熟，需要在實(shí)踐中摸索，最先攻克的是PD-L1的基因克隆和蛋白表達，所以在Medarex的內部代號里，PD-L1項目的代號是MDX-1105，反而排在PD-1項目MDX-1106前面，MDX-1107則是PD-L2項目的代號。

       借助Medarex當時(shí)已有的人源化小鼠抗體平臺，Medarex的研究人員用PD-1、PD-L1和PD-L2蛋白注射小鼠，并從小鼠脾 臟里分離到了能生產(chǎn)上述抗體的B細胞，再通過(guò)融合B細胞和骨髓瘤細胞，就得到了能長(cháng)期穩定產(chǎn)生上述抗體的雜交瘤細胞株。這項工作由是雜交瘤組的吳儀和黃海春協(xié)助完成。

       通過(guò)測序知道篩選到的PD-1抗體的可變區后，Medarex團隊設計了新的序列，將PD-1抗體的可變區與IgG4恒定區結合，同時(shí)將IgG4恒定區的228位點(diǎn)絲氨酸替換成脯氨酸，解決了天然IgG4抗體在體內的不穩定性問(wèn)題。這樣就得到了Nivolumab。

       MDX-1106在抗體篩選階段是比較順利的，2001年初立項，同年底就拿到了先導抗體。隨后的臨床前開(kāi)發(fā)工作花費了大量的時(shí)間，比如建立體外活性檢測方法、小鼠動(dòng)物模型及食蟹猴毒理實(shí)驗方法等等。PD-1在當時(shí)仍屬全新領(lǐng)域，基礎科研缺乏積累，團隊必須在一片空白中進(jìn)行開(kāi)拓性的研究，在實(shí)踐中探索全新的實(shí)驗方法。其中主要難點(diǎn)在于找到一個(gè)可靠的魯棒性體外實(shí)驗方法以評估抗體的功能和活性，經(jīng)過(guò)一年多的努力，終于完成了方法的建立。隨后的動(dòng)物模型實(shí)驗也多有波折，當時(shí)主流的小鼠腫瘤模型對PD-1抗體基本沒(méi)有應答，直到2004年底才在MC38腫瘤模型上觀(guān)察到了一定療效。如今全球各地的PD-1/PD-L1抗體開(kāi)發(fā)項目多會(huì )使用MC38腫瘤模型。

       出于公司知識產(chǎn)權等方面的考慮，Medarex在完成Nivolumab的研發(fā)后，只通過(guò)專(zhuān)利的形式對Nivolumab進(jìn)行了保護，未立刻發(fā)表文章。直到2014年Nivolumab上市前夕才發(fā)表文章，詳細介紹了Nivolumab的篩選和鑒定過(guò)程及食蟹猴毒理實(shí)驗數據（8），此文第一作者是王常玉。按照文中提及的團隊分工，王常玉負責這個(gè)項目的概念設計、試驗方法的開(kāi)發(fā)等等工作以及項目的監督，是Nivolumab毫無(wú)爭議的第一發(fā)明人。

       2003年1月，本庶佑和小野制藥的專(zhuān)利（7）公布了，Medarex意識到自己的PD-1抗體可能繞不開(kāi)這個(gè)專(zhuān)利，作為早期研發(fā)型公司也需要合作伙伴分攤高昂的臨床開(kāi)發(fā)費用，雙方于2005年5月13日宣布達成合作協(xié)議（9），新聞稿中明確提到使用小野制藥的PD-1專(zhuān)利和Medarex的抗體開(kāi)發(fā)平臺以共同開(kāi)發(fā)PD-1抗體。根據雙方的協(xié)議，小野制藥獲得了PD-1抗體除北美以外的全球權益，而Medarex保留了PD-1抗體在北美的商業(yè)權益。有理由相信，本庶佑和小野制藥并未重視PD-1單抗的臨床價(jià)值。2011年，收購了Medarex的百時(shí)美施貴寶公司（BMS），沒(méi)花什么代價(jià)就從小野制藥換回了PD-1抗體在歐洲和中國的商業(yè)權益(10)。Nivolumab在中國開(kāi)始銷(xiāo)售的頭兩天的銷(xiāo)售額金額已超過(guò)1.5億元人民幣，這恐怕遠出乎簽署協(xié)議雙方的意料。

       2004年前后，Medarex一方面和小野制藥展開(kāi)談判，一方面也在構建自己的專(zhuān)利保護壁壘，趕在雙方達成協(xié)議前的2005年5月9日，提交了多份和PD-1相關(guān)的專(zhuān)利：Methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies（11）、Human Monoclonal Antibodies To Programmed Death 1(PD-1) And Methods For Treating Cancer Using Anti-PD-1 Antibodies Alone or in Combination with Other Immunotherapeutics（12）、Methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies in combination with anti-CTLA-4 antibodies（13）等等。先前有不少中文報道中認為小野制藥參與了PD-1抗體的開(kāi)發(fā)，一個(gè)理由就是上述專(zhuān)利中有小野制藥的名字。事實(shí)上，上述幾份專(zhuān)利的申請機構和發(fā)明人均來(lái)自Medarex，與小野制藥完全無(wú)關(guān)。權利人中包含小野制藥的原因是2014年6月，BMS和小野制藥為了準備起訴默沙東，雙方交叉持有相互授權對方一系列專(zhuān)利，從而在這些專(zhuān)利上添加了小野制藥。如果這些中文報道能看看專(zhuān)利的變遷過(guò)程，可能會(huì )有不同的結論。

       2014年9月4日，在默沙東公司的PD-1單抗Keytruda獲得美國FDA批準的當夜，BMS向默沙東公司提起了訴訟,稱(chēng)默沙東的Keytruda侵犯了BMS/小野制藥關(guān)于PD-1抗體用于治療癌癥的系列專(zhuān)利。

       2017年1月20日，BMS/小野制藥公司宣布和默沙東就PD-1單抗的專(zhuān)利訴訟簽署了一項和解及全球專(zhuān)利許可協(xié)議（14）：默沙東要向BMS/小野制藥支付6.25億美元的首付款，以及在2017～2023年間Keytruda銷(xiāo)售額的6.5%，2024～2026年間Keytruda銷(xiāo)售額的2.4%，BMS和小野將按75/25的比例分成。粗略估算默沙東總共將支付超過(guò)60億美元。

       第三部分：進(jìn)入臨床

       2006年8月，Medarex的PD-1抗體MDX1106獲得美國FDA批準進(jìn)入臨床I期試驗，首批計劃入組39名癌癥復發(fā)的病人(15)。需要指出的是，Medarex的PD-L1抗體MDX1105也是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的PD-L1抗體，于2008年8月獲得美國FDA批準進(jìn)入臨床I期，首批計劃入組286名癌癥復發(fā)的病人（16）。MDX1105的臨床試驗結果后來(lái)發(fā)表在新英格蘭雜志上（23），遺憾的是BMS主動(dòng)放棄了MDX1105的后續開(kāi)發(fā)。

       作為一個(gè)全新的腫瘤免疫藥物，MDX1106早期的臨床試驗幾經(jīng)周折，由于對腫瘤免疫藥物的不了解，最初的臨床試驗終點(diǎn)選擇了傳統靶向藥物的臨床試驗終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀(guān)應答率（ORR）。腫瘤免疫藥物在這兩點(diǎn)上并不比傳統靶向藥物具有太多的優(yōu)勢。免疫藥物的真正優(yōu)勢：藥效持續時(shí)間長(cháng)，應答的癌癥病人存活期長(cháng)，且有很大幾率實(shí)現臨床治愈等優(yōu)勢，要到臨床試驗進(jìn)行好幾年以后才能被觀(guān)察到。Medarex管理層也對公司的未來(lái)有了疑慮，2009年，BMS以28億美元收購了Medarex，Medarex最終沒(méi)能獨立運營(yíng)到PD-1藥物大放光彩，成為新一代廣譜性革命性抗癌藥物的那一天，這是讓人扼腕嘆息的。

       上述臨床試驗的結果于2010年第一次公布（17），參與臨床試驗的病人中，一位結直腸癌患者實(shí)現了完全緩解，一位黑色素瘤患者和一位腎癌患者實(shí)現了部分緩解。另有兩位黑色素瘤患者的腫瘤也得到了顯著(zhù)縮小。隨后2012年在新英格蘭雜志上的后續結果更是驚艷：18%的非小細胞肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的腎癌患者得到了緩解，起效的病人中有66%的療效持續超過(guò)一年（18）。結合之后Medarex在各種醫學(xué)年會(huì )的報告，這一臨床結果引起了行業(yè)的重視，引來(lái)了同業(yè)的覬覦。

       默沙東公司翻箱倒柜發(fā)現自己也有一個(gè)扔在后院垃圾堆里的PD-1抗體，來(lái)自于2009年5月并入默沙東的先靈葆雅公司。而先靈葆雅則從2007年收購荷蘭 Organon時(shí)獲得（19）。據福布斯日后的采訪(fǎng)，Organon的PD-1抗體在2003年才開(kāi)始構思，遠落后于Medarex的MDX1106, 一開(kāi)始的定位也是自身免疫性疾病（如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎）的輔助用藥，而非癌癥用藥。隨著(zhù)兩次收購帶來(lái)的組織結構重組和研發(fā)重心變遷、癌癥免疫藥物的進(jìn)展挫折不斷，Organon的團隊已被告知PD-1抗體的研發(fā)工作應予終止。但是2010年的BMS臨床試驗改變了一切，默沙東公司在意識到PD-1抗體在癌癥治療上的巨大空間后重啟了自己的PD-1抗體項目（代號MK-3475)，并于2010年12月獲得批準進(jìn)入臨床試驗。

       BMS后來(lái)宣稱(chēng)：為了追趕進(jìn)度，默沙東不惜從BMS的前雇員Stephanie Schulman那里獲得機密信息（20），BMS為此對上述雙方都提起訴訟。在得知BMS不會(huì )在黑色素瘤適應癥上快速推進(jìn)PD-1抗體，以避免和自家已有的CTLA-4抗體Yervoy在黑色素瘤適應癥上的競爭后。默沙東公司采用了一個(gè)激進(jìn)的臨床方案設計：代號Keynote001的臨床I期試驗不斷擴大入組人數，從最初不到10人變成1260人。并用臨床I期試驗的結果在美國申請了上市批準，MK-3475于2014年9月4日獲得批準，反而在黑色素瘤適應癥上進(jìn)度上超過(guò)了BMS，以Keytruda為商品名成為第一個(gè)在美國上市銷(xiāo)售的PD-1抗體。

       而B(niǎo)MS的PD-1抗體Nivolumab，以商品名Opdivo的名字于2014年6月在日本獲得批準用于治療黑色素瘤，成為全球第一個(gè)被批準的PD-1藥物，隨后于2014年12月在美國獲得批準，2015年3月以創(chuàng )紀錄的速度在申報后四天內得到美國FDA批準，用于治療鉑化療后依然進(jìn)展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌。

       后記

       從本庶佑1992年發(fā)現PD-1蛋白，到2014年Nivolumab上市，中間經(jīng)歷了22年，即使從2000年明確PD-1/PD-L1的功能算起也經(jīng)歷了14年，藥物研發(fā)的艱巨，可見(jiàn)一斑。毫無(wú)疑問(wèn)，PD-1/PD-L1的發(fā)現要歸功用于本庶佑等人，本庶佑很可能會(huì )因此獲得諾貝爾獎，但從Nivolumab的發(fā)現過(guò)程也可看出，作為基礎科學(xué)家，他們對這個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)并無(wú)太多貢獻。本庶佑和Freeman等人可能在之后的很多年都一直沒(méi)意識到PD-1/PD-L1對癌癥治療的作用。

       另一個(gè)例子是CTLA-4蛋白，之前一直認為，活化后的T細胞表面高表達CTLA-4蛋白，當抗原遞呈細胞表面的B7家族蛋白（B7-1，B7-2）結合CTLA-4后，就起到抑制T細胞活化的作用。于是人們推測，CTLA-4單抗通過(guò)阻斷CTLA-4與B7家族蛋白結合而負調控對T細胞的抑制。從而發(fā)揮抗腫瘤作用。2018年5月馬里蘭大學(xué)的劉陽(yáng)和鄭盼指出，這個(gè)假說(shuō)可能是錯的（21、22）。在這兩篇文章中，他們指出，CTLA-4抗體是通過(guò)清除腫瘤局部的調節性T細胞，而不是阻斷CTLA-4/B7信號通路來(lái)實(shí)現治療癌癥的療效。這并不影響CTLA-4單抗成為一個(gè)年銷(xiāo)售過(guò)10億美元的重磅炸 彈藥物。有理由揣測，不遠的將來(lái)可能會(huì )有人發(fā)現，PD-1抗體的抗癌療效并不完全是因為阻斷PD-1/PD-L1通路，而是另有門(mén)徑。

       中國的制藥行業(yè)正在試圖轉型進(jìn)軍創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)，在為陳列平、王常玉等華人在腫瘤免疫領(lǐng)域做出的成功自豪的同時(shí)，這一領(lǐng)域曲折的幾十年里可能也有一些經(jīng)驗和教訓對中國的創(chuàng )新藥行業(yè)有用。創(chuàng )新藥離不開(kāi)基礎科研的積累，創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程和基礎科研的關(guān)系更像是果樹(shù)與土地的關(guān)系。沒(méi)有深厚的基礎科研的積累，很難產(chǎn)生創(chuàng )新藥。美國至今仍是基礎科研實(shí)力最雄厚的國家，絕大多數的創(chuàng )新藥也誕生在美國，這就好像貧瘠土地上的果樹(shù)，難以長(cháng)出豐碩的果實(shí)。但是沒(méi)有果樹(shù)的土地里也沒(méi)法憑空長(cháng)出水果來(lái)，最多長(cháng)幾顆山藥蛋。沒(méi)有本庶佑等人發(fā)現PD-1的功能，Opdivo的誕生無(wú)從談起。沒(méi)有Medarex團隊獨具慧眼研發(fā)PD-1抗體用于癌癥治療，本庶佑這一成果是否會(huì )淹沒(méi)在故紙堆里我們今天已不得而知，從Organon自己的PD-1抗體項目來(lái)看，恐怕是兇多吉少。基礎科學(xué)家和新藥開(kāi)發(fā)公司的定位不同，評估新藥的臨床意義和商業(yè)意義，不是基礎科學(xué)家的職責，也不應該去期待基礎科學(xué)家能完成創(chuàng )新藥的研制和開(kāi)發(fā)。Medarex團隊篩選到抗體僅僅用了1年多，但是建立評價(jià)抗體功能的方法體系又花了2年，臨床試驗更是花了8年。默沙東公司在臨床試驗上的大膽設計，讓原本進(jìn)度落后4年的項目能和BMS最后同時(shí)沖線(xiàn)。一個(gè)藥物從實(shí)驗室走向市場(chǎng)，后續開(kāi)發(fā)的重要性不比前期篩選低。從Medarex和小野制藥的談判結果不難看出，Medarex一開(kāi)始就意識到PD-1抗體的重要性，和小野制藥的合作手法多少有點(diǎn)合縱連橫的味道，而小野制藥則多少有點(diǎn)被蒙在鼓里。隨著(zhù)國內創(chuàng )新藥的發(fā)展，創(chuàng )新藥公司必然會(huì )開(kāi)展一系列的外部合作，如何開(kāi)展商務(wù)拓展，相信對國內大多數創(chuàng )新藥公司都是一個(gè)挑戰。

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       Human Monoclonal Antibodies To Programmed Death 1(PD-1) And Methods For Treating Cancer Using Anti-PD-1 Antibodies Alone or in Combination with Other Immunotherapeutics

       Methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies in combination with anti-CTLA-4 antibodies

       https://news.bms.com/press-release/partnering-news/bristol-myers-squibb-and-ono-pharmaceutical-company-enter-settlement-a

       https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00441337

       https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00729664

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       https://www.fiercepharma.com/sales-and-marketing/bms-sues-ex-account-manager-claiming-she-took-pd-1-marketing-secrets-to-merck

       Du X, Tang F, Liu M, Su J, Zhang Y, Wu W et al. A reappraisal of CTLA-4 checkpoint blockade in cancer immunotherapy.Cell Res. 2018 Apr;28(4):416-432.

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