昨天Ionis又坐了一次熟悉的過(guò)山車(chē)。雖然輝瑞的小分子ATTR藥物Tafamidis似乎威脅沒(méi)有預想的大、令其股票上揚8%，但好景不長(cháng)，下午收盤(pán)后FDA拒絕了其旗下Akcea的主打產(chǎn)品之一、家族性乳糜微粒血癥（FCS）藥物volanesorsen（商品名Waylivra）的上市申請。這個(gè)產(chǎn)品曾在今年3月獲得FDA專(zhuān)家組12：8票的支持，所以昨天被拒有點(diǎn)令人意外。CRL的內容沒(méi)有公開(kāi)，但十有八九與這個(gè)產(chǎn)品的血小板副作用有關(guān)。今天Ionis股票下滑16%，而其控股的Akcea下滑25%，損失慘重。
藥源解析
Volanesorsen是一個(gè)ApoC3反譯核酸藥物，用于降低FCS患者的甘油三酯以緩解在重要器官的蓄積。在兩個(gè)三期臨床中這個(gè)藥物顯著(zhù)降低甘油三酯，的三期臨床APPROACH中比安慰劑多降低94%的甘油三酯、并降低胰 腺炎風(fēng)險，但遺憾的是這個(gè)產(chǎn)品也誘發(fā)不可預測的嚴重血小板降低。雖然這個(gè)副作用可以監測、但是因發(fā)生突然令監測較為困難，而且發(fā)生規律不明顯、早期晚期都可能發(fā)生。這個(gè)產(chǎn)品被拒據說(shuō)是Akcea提出的血小板監測頻率和方法并未在臨床試驗中驗證過(guò)，所以FDA可能要求廠(chǎng)家提供更多臨床數據。與LDL-C比甘油三酯的藥物有限。Amarin的omega-3脂肪酸制劑Vascepa療效一般，在前天公布的糖尿病人群大型心血管試驗中未能降低心血管疾病風(fēng)險。再生元有一個(gè)ANGPTL3抑制劑Evinacumab威力大很多，在小型罕見(jiàn)病臨床試驗降低70%左右的甘油三酯。
Ionis的技術(shù)平臺是反譯核酸(ASO)，這是一個(gè)比RNAi早近20年的技術(shù)、但其開(kāi)發(fā)過(guò)程卻是更為坎坷。目前為止ASO技術(shù)在美國只上市了三個(gè)藥物、其中一個(gè)已經(jīng)因銷(xiāo)售太差而撤市，另一個(gè)家族性高血脂藥物也銷(xiāo)售十分有限，只有與百鍵合作開(kāi)發(fā)的SMA藥物Nusinersen是個(gè)重磅藥物。最近很多高端黑科技如細胞療法、基因療法、RNAi先后上市，令很多人忘記了這些高新技術(shù)要歷盡千辛萬(wàn)苦才能登上舞臺。而哪些技術(shù)相對容易、哪些問(wèn)題更難解決幾乎無(wú)法事先預測。ASO算是一個(gè)比較走背字的技術(shù)、當然也與只有Ionis一家企業(yè)孤軍奮戰有一定關(guān)系。
內源性RNA在血液中不穩定，所以需要結構改造以延長(cháng)半衰期。但這種修飾改變了RNA結構、加上存在時(shí)間也長(cháng)于天然RNA所以免疫原性更強，血小板下降的一個(gè)可能誘因就是免疫反應。除了Volanesorsen、已經(jīng)在歐洲上市的ATTR藥物Inotersen也有這個(gè)副作用，這也是2016年葛蘭素放棄與Ionis在這個(gè)項目合作的原因。這兩個(gè)藥物都是用了同一個(gè)所謂二代修飾技術(shù)，現在RNA修飾技術(shù)已經(jīng)又有了新的進(jìn)步。ASO依然是個(gè)有前景的技術(shù)，今年百鍵出資10億美元與Ionis達成長(cháng)期合作關(guān)系，去年諾華也與Akcea簽訂總值為16億美元的合作項目開(kāi)發(fā)降血脂藥物，但前面還有多少磨難現在無(wú)人能預測。
FDA一般會(huì )采納專(zhuān)家組的意見(jiàn)，但例外也時(shí)有發(fā)生。不過(guò)更經(jīng)常出現的情況是專(zhuān)家組反對但FDA批準，如DMD藥物Exodys51曾引起不小爭議。現在FDA比以前更為寬容，所以昨天這個(gè)決定確實(shí)有點(diǎn)意外。不過(guò)根據這個(gè)藥物的臨床數據和專(zhuān)家組意見(jiàn)這個(gè)CRL估計只是暫時(shí)推遲了Volanesorsen的上市、最終還是會(huì )上市的，Inotersen在美國批準日期也推遲三個(gè)月。只是如果監測血小板方法過(guò)于繁瑣其市場(chǎng)表現可能會(huì )不盡人意。
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