“它為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的全身治療開辟了新的機(jī)會(huì)。”
黑色素瘤患者的生存率曾經(jīng)非常低，近年來得益于靶向療法和免疫療法的進(jìn)步，這些患者的生存率有了不少改善，但針對(duì)腦轉(zhuǎn)移腫瘤的治療依然棘手，晚期腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者的一年總生存率低于20％。
最近，由德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，聯(lián)合免疫療法在一半的晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中減小了腦轉(zhuǎn)移腫瘤的體積，并且將患者的一年總生存率提高到82%！這項(xiàng)結(jié)果發(fā)表在權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
黑色素瘤是種來源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，它是皮膚癌中惡性程度并且致死率的癌癥。雖然現(xiàn)在已經(jīng)有多款免疫療法用于治療黑色素瘤，但只有部分患者對(duì)這些療法有反應(yīng)。
并且，黑色素瘤較易轉(zhuǎn)移和傳播，特別是晚期黑色素瘤有較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，大約75％的黑色素瘤患者最終會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而40％的4期黑色素瘤患者在確診時(shí)已經(jīng)有腦轉(zhuǎn)移。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的五年生存率僅為4.6%，中位總生存期只有4 - 5個(gè)月。這類患者治療困難，以前常被排除在臨床試驗(yàn)之外，他們急需有效的療法來控制病情。
從歷史上看，腦轉(zhuǎn)移患者被排除在臨床試驗(yàn)之外的一個(gè)原因是血腦屏障，這類緊密的血管結(jié)構(gòu)會(huì)阻止常規(guī)藥物到達(dá)顱內(nèi)腫瘤。但由于免疫療法調(diào)節(jié)的是T細(xì)胞而不是直接針對(duì)腫瘤，因此有望對(duì)顱內(nèi)腫瘤產(chǎn)生療效，但也存在與免疫相關(guān)的副作用的擔(dān)憂。
這次測(cè)試的聯(lián)合免疫療法評(píng)估了百時(shí)美施貴寶（BMS）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）在腦轉(zhuǎn)移患者中的聯(lián)用效果。
Ipilimumab是種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，它靶向的是T細(xì)胞CTLA-4檢查點(diǎn)，于2011年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，對(duì)諸多癌癥療效積極。
Nivolumab是一種PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，利用人體自身的免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤，目前已經(jīng)在美國(guó)、歐盟、日本等60多個(gè)國(guó)家上市，用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸癌等癌癥。這兩個(gè)抑制劑都能抑制關(guān)閉T細(xì)胞的信號(hào)途徑，從而重新激活身體抗腫瘤的免疫應(yīng)答。
之前有小型研究表明，單用ipilimumab或抗PD-1藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移腫瘤的緩解率約為20％。2015年10月，ipilimumab和nivolumab聯(lián)合用藥方案成為首個(gè)獲批治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫聯(lián)合療法，已在美國(guó)和歐盟等50多個(gè)國(guó)家上市。目前，該聯(lián)合療法還在肺癌、腎細(xì)胞癌等多種癌癥中作為一線療法接受評(píng)估，并且收獲了非常積極的效果。
這次聯(lián)用ipilimumab和nivolumab的研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽，多中心的2期臨床研究，接受治療的患者患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和至少一個(gè)可測(cè)量的，未經(jīng)輻射療法的腦轉(zhuǎn)移（腫瘤直徑0.5 – 3 cm），并且無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如思維，視力或記憶力受損。
這些患者接受nivolumab（1 mg/kg體重）加上ipilimumab（3 mg/kg體重），每三周一次，最多四次，然后接受每?jī)芍芤淮蔚膎ivolumab（3 mg/kg體重），直到疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒副作用。
試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是顱內(nèi)臨床收益率，定義為病情穩(wěn)定至少6個(gè)月，完全緩解或部分緩解的患者百分比。
結(jié)果顯示，在94例患者（隨訪期至少9個(gè)月，中位14個(gè)月）中，顱內(nèi)臨床收益率為57％（95％ [CI]，47 - 68），有24名患者（26%）出現(xiàn)完全緩解，28名（30%）出現(xiàn)部分緩解，病情穩(wěn)定至少6個(gè)月的患者比例為2％。顱外臨床收益率為56％（95％[CI]，46 - 67）。對(duì)于腦外腫瘤，56.4％的患者出現(xiàn)腫瘤縮小或保持穩(wěn)定。9個(gè)月的無進(jìn)展生存率為56.6％，尚未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期和總體生存期。
基于這些結(jié)果，研究者認(rèn)為ipilimumab和nivolumab的聯(lián)合療法對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的顱內(nèi)和顱外腫瘤都有療效，超過半數(shù)的患者都獲得有臨床意義的改善，因此應(yīng)該被考慮納入標(biāo)準(zhǔn)治療。
在試驗(yàn)中，有55％的患者報(bào)告了與治療相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)不良事件，包括7％的中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件。一名患者死于免疫相關(guān)性心肌炎。該聯(lián)合療法的安全性與在未患腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者中獲得的安全性記錄相似。
“近年來對(duì)4期黑色素瘤的治療有了很大改善，但腦轉(zhuǎn)移患者仍然是最需要新療法的人群，他們預(yù)后最差，所以我們對(duì)這些結(jié)果感到非常興奮，”論文首要作者，MD安德森的黑色素瘤腫瘤學(xué)副教授Hussein Tawbi博士說：“這項(xiàng)有潛力改變當(dāng)前治療的研究證明，你可以給這些患者施用免疫療法來同時(shí)解決腦轉(zhuǎn)移和顱外疾病，它為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的全身治療開辟了新的機(jī)會(huì)。從歷史上看，黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的一年總生存率低于20％，在本研究中，接受聯(lián)合免疫療法的患者生存率達(dá)到了82％。”
鑒于這些鼓舞人心的積極結(jié)果，Tawbi博士和同事在論文中指出，應(yīng)該重新考慮當(dāng)前的腦轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)治療，也即針對(duì)少數(shù)腫瘤采用手術(shù)或靶向放射治療，針對(duì)更廣泛疾病采用全腦放射的方式。
Tawbi博士表示，在開始免疫治療之前，采用立體定向放射療法來治療小轉(zhuǎn)移腫瘤非常有效，但每次放射治療有四周的間隔期。而在這些患者中，經(jīng)常發(fā)生原始轉(zhuǎn)移病灶被破壞，但其他新的轉(zhuǎn)移病灶在四周內(nèi)出現(xiàn)，從而進(jìn)一步延遲全身治療的情況。
因此，“我們已經(jīng)證明不必等待放射療法完成，就可以為所有患者提前開始免疫治療，并預(yù)計(jì)顱內(nèi)腫瘤和顱外腫瘤的反應(yīng)一樣，” Tawbi博士說：“目前的工作重點(diǎn)是找到正確的時(shí)間為沒有緩解或正在進(jìn)展的病變?cè)黾虞椛淞俊?rdquo;
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