CAR-T細胞療法通過(guò)重新編程病人體內的T細胞來(lái)抗擊癌癥，已經(jīng)在一些對其它治療方法無(wú)望的血液癌病人身上顯示出了巨大的希望，但卻無(wú)法證明其在實(shí)體瘤中的價(jià)值（推薦閱讀：改善CAR-T細胞療法在實(shí)體瘤應用中療效策略一覽）。但是到目前為止，其潛在的抗癌反應生物信號通路還沒(méi)有進(jìn)行一項徹底的研究。了解這些信號通路對于減少副作用，預防治療后的復發(fā)，以及設計下代的CAR-T細胞療法都非常重要，并使CAR-T對更為常見(jiàn)的癌癥有效，如實(shí)體瘤。
8月21日，來(lái)自Fred Hutchinson癌癥研究中心的研究人員在《 Science Signaling》上發(fā)表了一篇題為"Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function"的文章，首次研究比較了兩種不同CAR設計(CD28/CD3ζ和4-1BB/CD3ζ) 的T細胞信號模式。
過(guò)去幾年，CAR-T在免疫治療領(lǐng)域的高度關(guān)注已經(jīng)成為癌癥治療的新支柱,大量的臨床實(shí)驗正在測試CAR-T細胞療法在各種癌癥中的療效。該論文的第一作者和免疫療法綜合研究中心主任Dr. Stanley Riddell說(shuō), "當我們在2014年開(kāi)始這項研究時(shí)，我們試圖了解CAR-T細胞療法的生物學(xué)原理。現在我們更清楚地了解它是如何工作的，我們對如何改進(jìn)這種新療法有了新的認識，這對設計針對更多類(lèi)型的癌癥，包括實(shí)體瘤，都是至關(guān)重要的。"
CARs是一種合成的受體，被設計在T細胞中。從T細胞中伸出的那部分，可以識別健康細胞中的癌細胞。在T細胞內的CAR-T的部件有不同的組件。其中有一個(gè)T細胞信號單位，叫做共刺激結構域，是這篇論文感興趣的部分。
圖1：CAR-T結構示意圖，箭頭所指為此paper研究對象。
在他們的研究中，研究人員研究了用兩個(gè)最常用的共刺激結構域構建的CAR-T之間的區別。具體來(lái)說(shuō)，他們研究了CD28和4-1BB的CAR-T如何在實(shí)驗室的培養皿和小鼠中利用T細胞來(lái)殺傷腫瘤，以及它們如何影響T細胞的行為和有效性。
第一作者、醫學(xué)博士Alex Salter說(shuō)："人們對將T細胞靶向治療癌癥有很多興趣，但人們對CAR-T給T細胞的指令知之甚少，我想研究這些CAR-T是如何向T細胞傳遞指令的。"
研究人員發(fā)現，兩種類(lèi)型的CAR-T起初引起的信號通路是相同的，但信號的時(shí)間和強度各不相同，CD28 CAR設計顯示出更快、更強的活動(dòng)，而4-1BB CAR設計的激活速度較慢。在小鼠淋巴瘤模型中進(jìn)一步的測試表明，4-1BB CAR在清除癌細胞方面更有效。
研究人員還發(fā)現：
在CD28 CAR設計中，T細胞中的信號蛋白Lck調節T細胞反應的強度，研究人員可以操縱它來(lái)微調CD28 CAR的反應。
4-1BB CAR-T細胞顯示出與T細胞記憶相關(guān)的更多的基因表達，這表明4-1BB CAR-T可能會(huì )產(chǎn)生可以活得更久并維持其抗癌效果的T細胞。
"我們的研究結果表明，不同的CAR-T設計可以用于不同的目的，"Salter說(shuō)。"CD28 CAR-T更快、更強的反應可能會(huì )使某些癌癥受益，而慢速、更持久的4-1BB CAR-T可能會(huì )讓其它類(lèi)型腫瘤患者受益。" 研究人員警告說(shuō),他們的發(fā)現并不意味著(zhù)一種CAR比另一種治療效果好,但是這種結果確實(shí)支持了CAR-T的臨床結果,為什么有些病人臨床中出現較強的副作用,為什么有些病人出現治療后復發(fā)的現象。
Science Signaling的這篇文章是首次使用質(zhì)譜法（MS）對T細胞信號中涉及到的蛋白質(zhì)進(jìn)行全面的分析，來(lái)測量與臨床相關(guān)的T細胞中如何激活成千上萬(wàn)的蛋白質(zhì)來(lái)執行T細胞功能。研究者希望通過(guò)開(kāi)發(fā)一套針對T細胞信號傳導磷蛋白的新方法，幫助推進(jìn)免疫療法領(lǐng)域，為患者開(kāi)發(fā)更有效的CAR-T細胞療法。這些分析將補充實(shí)驗室開(kāi)發(fā)的其他化驗方法，以量化影響腫瘤免疫系統功能的蛋白質(zhì)。
目前，Fred Hutch團隊正正在利用MS監測多種反應，利用這種獨特的技術(shù)，更快地研究下一代CAR-T設計,提高CAR-T的臨床效果并降低副作用。
參考來(lái)源：
1.https://eurekalert.org
2. Salter et al., Sci. Signal. 11, eaat6753 (2018)
筆者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專(zhuān)業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余關(guān)注醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見(jiàn)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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