近期，中國科學(xué)院上海藥物研究所譚敏佳課題組與華東理工大學(xué)葉邦策課題組合作研究，揭示了蛋白賴(lài)氨酸酰化修飾在天然產(chǎn)物的生物合成代謝通路中的調控新機制，研究工作發(fā)表在8月Cell Chemical Biology（25(8)： 984-995. doi： 10.1016/j.chembiol.2018.05.005）和5月ACS Chemical Biology（13(5)：1200-1208. doi： 10.1021/acschembio.7b01068）雜志上。
細胞重要中間代謝產(chǎn)物酰基-CoA類(lèi)化合物，作為供體直接參與生物體內的蛋白酰化修飾，從而調控多種重要生物學(xué)過(guò)程，如表觀(guān)遺傳、能量代謝、精子發(fā)育等，是目前生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。在生物體次級代謝產(chǎn)物生物合成過(guò)程中，酰基-CoA扮演的角色一直被認為是聚酮類(lèi)、生物堿類(lèi)、脂肪酸類(lèi)及異戊二烯類(lèi)等多種重要天然產(chǎn)物的合成前體，然而目前人們對其作為酰化修飾供體調控次級代謝產(chǎn)物合成過(guò)程的作用認知明顯不足。
兩篇文章分別以丙酰-CoA依賴(lài)性的大環(huán)內脂類(lèi)紅霉素、丙二酰-CoA依賴(lài)性的多酚類(lèi)赤松素以及丁酰-CoA依賴(lài)性的丁醇生物合成過(guò)程中，丙酰化修飾、丙二酰化修飾以及丁酰化修飾為研究對象，通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)系統性解析蛋白酰化修飾在不同化學(xué)骨架類(lèi)型的天然產(chǎn)物生物合成過(guò)程中的形成機制及調控功能。證明了生物體內高濃度酰基-CoA的積累在有助于補充產(chǎn)物合成前體的同時(shí)，也會(huì )造成蛋白酰化修飾引起的反饋調控，導致關(guān)鍵酶受到抑制并影響產(chǎn)物產(chǎn)率。這種由于胞內代謝物濃度的“過(guò)載”引起生物體代謝失衡的狀態(tài)，廣泛存在于多種不同化學(xué)骨架類(lèi)型天然產(chǎn)物生物合成過(guò)程中，并存在于內源性產(chǎn)物合成途徑和人工構建產(chǎn)物合成途徑中。此外，進(jìn)一步的研究表明，基于酰化修飾底物和修飾酶的翻譯后修飾代謝工程策略（PTM_ME），如保護修飾位點(diǎn)、優(yōu)化修飾酶系統等，有助于緩解胞內碳流“過(guò)載”的壓力，相對提高目標產(chǎn)物產(chǎn)量。
這兩項研究工作首次揭示了蛋白酰化修飾在次生代謝產(chǎn)物生物合成調控中的普遍性，并為代謝工程提供了從翻譯后修飾水平改造的全新策略。
譚敏佳和葉邦策為兩篇文章的共同通訊作者，上海藥物所博士后徐駿宇和華東理工大學(xué)博士生徐婭在兩位老師的指導下合作完成該項目。參與這項工作的還有上海藥物所葉陽(yáng)課題組和芝加哥大學(xué)教授趙英明。此外，該項目受到國家自然科學(xué)基金委重大研究計劃、面上項目、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃“精準醫學(xué)研究”重點(diǎn)專(zhuān)項和中國博士后科學(xué)基金的支持。
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