日前，美國國家眼科研究所（National Eye Institute, NEI）和賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）的研究人員合作使用基因療法在狗的遺傳性視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa, RP）模型中成功防止視力喪失。這一基因療法可能用于延緩或防止患有同樣疾病的人類(lèi)患者的視力喪失。
RP是影響視網(wǎng)膜中感光細胞的一組罕見(jiàn)遺傳性疾病。視網(wǎng)膜中的視桿細胞主要在光線(xiàn)昏暗的環(huán)境中起作用，它的感光功能依賴(lài)于視紫紅質(zhì)（rhodopsin, RHO）蛋白。在遺傳性RP患者中，編碼RHO蛋白的基因出現突變，這會(huì )導致生成的RHO蛋白功能異常。功能異常的RHO蛋白通常會(huì )產(chǎn)生細胞**，導致視桿細胞死亡。隨著(zhù)感光細胞的逐步死亡，患者的視力逐漸下降。迄今為止，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現了超過(guò)150種RHO基因突變可以導致遺傳性RP。基因突變種類(lèi)的繁多給使用基因療法治療RP增加了難度，因為針對一種RHO基因突變的基因療法通常無(wú)法用于治療由于其它基因突變導致的RP。
在這項研究中，研究人員使用了一種創(chuàng )新的基因療法策略，他們先利用shRNA技術(shù)在視桿細胞中降低RHO基因的表達水平，這會(huì )削弱有毒RHO蛋白對視桿細胞的影響。然后，他們再向細胞中導入能夠表達正常RHO蛋白，但是不會(huì )被shRNA抑制的替代RHO基因。這一策略的優(yōu)勢在于它不再局限于糾正單一基因突變，因而可以治療所有由于RHO基因突變導致的遺傳性RP。
研究人員進(jìn)一步將降低RHO表達的shRNA和替代RHO基因片段加載到同一個(gè)病毒載體上，這樣只需一次基因療法注射就可以達到治療效果。而且這種病毒載體的設計讓他們更容易控制shRNA和替代基因表達水平之間的平衡，從而在達到治療效果的同時(shí)避免引入其它副作用。
在狗的遺傳性RP模型中的實(shí)驗表明，這種shRNA能夠將視桿細胞中RHO蛋白的水平降低到原來(lái)的1-2%，而替代RHO基因能夠將RHO蛋白的表達水平恢復到正常水平的30%。使用視網(wǎng)膜成像等技術(shù)對視網(wǎng)膜的長(cháng)期跟蹤監測表明它的結構和功能都得到了保留。
“我們研發(fā)并且概念驗證了這種基因療法可以用于治療一類(lèi)最常見(jiàn)的RP類(lèi)型。”這項研究的資深作者，賓夕法尼亞大學(xué)的William A. Beltran博士說(shuō)。
研究人員希望在一兩年內能夠啟動(dòng)臨床前安全性試驗，他們的最終目標是在人類(lèi)患者中進(jìn)行臨床試驗。由于這種療法只能防止感光細胞死亡，不能重新再生感光細胞，因此它能夠為那些遺傳性RP進(jìn)展緩慢的患者提供更多裨益，因為他們的視網(wǎng)膜中還有很多存活的視桿細胞。
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