我們染色體或端粒的末端會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而縮短，端粒縮短與年齡相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)。端粒酶是一種逆轉錄酶，能夠通過(guò)應對相關(guān)的RNA模板來(lái)延長(cháng)端粒。西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)的研究人員在一項新的研究中表明，他們開(kāi)發(fā)的端粒酶基因治療已被證明對小鼠有效，可防止因端粒過(guò)度縮短和衰老引起的疾病，且不會(huì )引起癌癥或增加患癌癥的風(fēng)險，即使是在易患癌癥的環(huán)境中也是如此。
這篇論文以“AAV9-mediated telomerase activation does not accelerate tumorigenesis in the context of oncogenic K-Ras-induced lung cancer”為題發(fā)表在《PLoS Genetics》雜志上，由CNIO Maria A. Blasco領(lǐng)導的端粒和端粒酶組研究組所發(fā)現。在這項研究中，CNIO研究者還與巴塞羅那自治大學(xué)基因治療中心（CBATEG）的Fàtima Bosch進(jìn)行了合作。
最新研究發(fā)現
多年來(lái)，CNIO端粒和端粒酶組一直在研究利用端粒酶治療端粒縮短相關(guān)的病理過(guò)程，以及與衰老相關(guān)的疾病（心血管和神經(jīng)退行性疾病等）。2012年，他們設計了一個(gè)高度創(chuàng )新的策略：使用腺相關(guān)病毒（AAV）重新激活端粒酶基因的基因療法。這些基因治療載體并沒(méi)有被整合到宿主細胞的基因組中，因此端粒酶僅在載體被稀釋之前的幾次細胞分裂過(guò)程中發(fā)揮其端粒修復作用。通過(guò)這種方式，與端粒酶激活（如促進(jìn)癌癥）相關(guān)的潛在風(fēng)險被最小化。但是到什么程度呢？端粒酶在醫學(xué)上的潛在用途仍然被質(zhì)疑。
現在發(fā)表的這篇論文給出了答案。研究者將基因療法應用在患有類(lèi)似人類(lèi)肺癌的小鼠動(dòng)物模型上，結果發(fā)現，通過(guò)這種基因療法激活端粒酶不會(huì )增加患癌癥風(fēng)險。
Blasco指出:“這些發(fā)現表明，端粒酶基因療法似乎是安全的，即使是在腫瘤發(fā)生前的情況下。在我們的研究中，我們已經(jīng)看到這種基因療法不會(huì )增加患癌癥的風(fēng)險，但我們想要進(jìn)行一項所謂的‘殺手級實(shí)驗（killer experiment）’，即這個(gè)實(shí)驗為你的假設成立創(chuàng )造了最壞的條件；如果它能在這種情況下存活下來(lái)，那么這個(gè)假設就是真的成立的。這就是為什么我們選擇了這些小鼠；它們會(huì )自發(fā)形成一種非常類(lèi)似于人類(lèi)的肺癌，這通常在正常的小鼠中不會(huì )出現。我們想不出還有什么實(shí)驗能更好地證明這種療法的安全性。”
如何使用雙刃劍
我們知道，端粒位于染色體的末端，在人體每個(gè)細胞的細胞核中；隨著(zhù)細胞的分裂，端粒變得越來(lái)越短，當縮短過(guò)度時(shí)，細胞就停止分裂，而它們所衍生的組織不再再生。端粒縮短在衰老過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用：無(wú)論是在動(dòng)物模型中還是在人類(lèi)中，個(gè)體年齡越大，端粒越短。事實(shí)證明，與端粒相關(guān)的基因突變會(huì )導致一系列被稱(chēng)為“端粒綜合征”的疾病，包括再生障礙性貧血和特發(fā)性肺纖維化。
端粒酶（Telomerase）是修復端粒的酶，我們都有產(chǎn)生它的基因。一般來(lái)說(shuō)，端粒酶只在胚胎發(fā)育期間活躍（尤其是在所謂的多能細胞中），但出生幾天后，它的表達就被抑制了。在健康的成年人中，大多數細胞不含有端粒酶：它們的端粒在每次細胞分裂后都無(wú)法修復，這就是為什么成年人的端粒比年輕人短的原因。有一個(gè)例外，那就是癌細胞，它的端粒酶是活躍的，這實(shí)際上也是癌細胞大量分裂的原因之一，它們的端粒從未縮短到足以停止分裂，因此，癌細胞實(shí)際上是“不朽”的。
端粒酶一直被視為一把雙刃劍。通過(guò)修復端粒，我們可以防止衰老引起的一系列疾病，但它也可能有利于未檢查的腫瘤分化，從而導致癌癥。
CNIO的研究人員已經(jīng)見(jiàn)證了端粒酶的作用。在2001年，他們創(chuàng )造了第一個(gè)表達成人端粒酶的轉基因小鼠，他們發(fā)現隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，癌癥的發(fā)病率可能會(huì )略微增加。但在2008年，他們證明了端粒酶轉基因動(dòng)物的衰老速度更慢，壽命也會(huì )延長(cháng)40%，除了表達端粒酶外，它們對癌癥的抵抗力更強。但這種策略不適用于人類(lèi)，因為它需要從胚胎階段修改基因組。
所以，還是基因療法適用于人類(lèi)，它能在需要端粒酶的地方激活端粒酶。到目前為止，研究人員已經(jīng)成功證明，端粒酶的基因治療在抗心肌梗死的小鼠身上是有效的，有助于心臟組織再生、再生障礙性貧血和特發(fā)性肺纖維化。
在所有病例中，端粒酶基因治療都被認為具有治療效果，尤其在肺纖維化的病例中，端粒酶能夠阻止這種疾病在動(dòng)物模型中的進(jìn)展，這可能是最令人驚嘆的結果之一。盡管接受基因治療的小鼠都沒(méi)有發(fā)生更多的癌癥，但CNIO小組希望進(jìn)行一項實(shí)驗以消除任何疑慮，并使其能夠證明基于端粒酶的安全治療是可能的，以便加速端粒酶在治療目前無(wú)法治愈的疾病上的臨床應用。
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