8月15日，美國國立衛生研究院（NIH）主任Francis S. Collins博士和美國FDA局長(cháng)Scott Gottlieb博士在《The New England Journal of Medicine》（新英格蘭醫學(xué)雜志）發(fā)表聯(lián)合署名文章，闡述NIH和FDA對治療人類(lèi)疾病的基因療法監管政策的變化趨勢，以適應基于基因療法、基因編輯等新興生物技術(shù)的醫療產(chǎn)品的上市管理新需求。在今天的這篇文章中，藥明康德微信團隊也將為各位讀者整理分享這些新政策的具體內容。
為促進(jìn)安全有效的人類(lèi)基因療法上市，美國NIH和FDA提議作出新的努力，鼓勵在這一迅速發(fā)展的領(lǐng)域取得進(jìn)一步發(fā)展。
50年前，隨著(zhù)重組DNA技術(shù)取得開(kāi)創(chuàng )性進(jìn)展，我們首次認識到直接改變人類(lèi)基因的潛力。在對這項技術(shù)的倫理、法律和社會(huì )影響進(jìn)行激烈討論之后，NIH在1974年成立了重組DNA咨詢(xún)委員會(huì )（Recombinant DNA Advisory Committee， RAC）。RAC最初的使命是對于使用操縱核酸的新興技術(shù)開(kāi)展的研究，向NIH主任提供建議——這一使命后來(lái)擴大到涵蓋對人類(lèi)基因治療方案的審查和討論。1990年，FDA批準了美國首個(gè)人類(lèi)基因療法試驗，在馬里蘭州貝塞斯達的NIH臨床中心進(jìn)行，治療腺苷脫氨酶缺乏癥的兒科患者。
盡管一開(kāi)始沒(méi)發(fā)生重大的安全性問(wèn)題，但在20世紀90年代，許多關(guān)于基因治療安全性和有效性的問(wèn)題仍未得到解答。1999年，在一項關(guān)于鳥(niǎo)氨酸轉氨甲酰酶缺乏癥基因療法的安全性臨床研究中，發(fā)生名為Jesse Gelsinger的患者因為免疫過(guò)激反應而死亡的事件，基因療法帶來(lái)的未知引發(fā)了公眾的極大關(guān)注。這一不幸的死亡案例導致政府對這一領(lǐng)域進(jìn)行更仔細的審查，更加注重公開(kāi)對話(huà)和加強監管。
從那時(shí)起，在政府機構、學(xué)術(shù)機構和贊助機構的支持下，開(kāi)展了大量與基因治療相關(guān)的科學(xué)研究。這些投入增加了對疾病的基本生物學(xué)、基因遞送的方法以及潛在不良事件的了解。在安全預防措施改進(jìn)以及基因轉移效率和遞送方面也都取得了長(cháng)足進(jìn)步。
隨著(zhù)科學(xué)的進(jìn)步，這些創(chuàng )新能力的應用，基因治療從最早期的試驗中產(chǎn)生部分效果，發(fā)展到在臨床中產(chǎn)生可測量的益處。2017年，FDA批準了首批三種基因治療產(chǎn)品在美國上市。兩種是基于細胞的基因療法——嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）——在臨床試驗中表現出了對抗癌癥的顯著(zhù)療效。第三種是首個(gè)獲批的體內給藥的基因治療產(chǎn)品，治療RPE65基因突變引起的視網(wǎng)膜營(yíng)養不良癥，也是首個(gè)針對特定基因疾病的藥物。鑒于該領(lǐng)域的快速發(fā)展，以及考慮到FDA目前收到的基因治療研究新藥申請（IND）超過(guò)700個(gè)，我們可以期待基因療法會(huì )成為未來(lái)疾病的主要治療手段。
盡管我們還需要深入了解基因療法技術(shù)的安全性和有效性，但目前已有許多有前景的新方法在不斷涌現。例如，基因組編輯的出現為治療具有挑戰性或不能用基因轉移技術(shù)解決的疾病開(kāi)辟了新的可能性。使用鋅指核酸酶（ZFNs），轉錄激活樣因子核酸酶（TALENs）和大范圍核酸酶編輯基因的能力已經(jīng)有數十年歷史。但5年前，隨著(zhù)CRISPR-Cas9基因編輯系統的發(fā)現和發(fā)展，基因編輯領(lǐng)域取得了巨大飛躍。目前已經(jīng)有了首個(gè)ZFNs基因組編輯方法治療亨特綜合征的體內臨床試驗，也有臨床試驗正在探索CRISPR-Cas9和TALENs基因編輯方法用于T細胞免疫治療。估計很快就會(huì )有第一個(gè)治療鐮狀細胞病的臨床試驗。
隨著(zhù)基因療法的不斷變化，美國聯(lián)邦政府也必須建立相應的監管措施。多年來(lái)，隨著(zhù)我們對基因療法科學(xué)進(jìn)展及風(fēng)險的了解不斷增加，監管系統也發(fā)生變化（見(jiàn)下圖時(shí)間軸）。例如，在Gelsinger去世后，NIH和FDA合作開(kāi)發(fā)了基因修飾臨床研究信息系統（Genetic Modification Clinical Research Information System， GEMCRIS），該數據庫旨在跟蹤基因治療產(chǎn)品，監測該領(lǐng)域的趨勢，并開(kāi)設面向公眾的網(wǎng)站提供信息透明度。2018年7月，FDA發(fā)布了一套與基因治療相關(guān)的指導文件草案，就某些領(lǐng)域的制造問(wèn)題、長(cháng)期隨訪(fǎng)和臨床開(kāi)發(fā)路徑提出了新的指導意見(jiàn)，涉及血友病、眼科適應癥和罕見(jiàn)病。
不過(guò)，要安全地推動(dòng)基因療法發(fā)展還需要更多的改革，現在正是重新評估美國基因療法試驗監管制度的適當時(shí)機。NIH、FDA和研究機構都采取了加強監管的行動(dòng)，其中也出現了一些重復工作。例如，在提交初始議定書(shū)、年度報告、修正案和嚴重不良事件報告方面出現了大量重復。最初，這些重復——不影響其他生物醫學(xué)研究領(lǐng)域——被視為統一的報告，使FDA能夠在與申辦者保密的同時(shí)進(jìn)行監管，并使NIH保持研究的透明度。但ClinicalTrials.gov的干預，使公共和私人贊助進(jìn)行的許多基因治療試驗變得很透明。
在FDA和NIH的管理層看來(lái)，現在已經(jīng)沒(méi)有足夠的證據表明基因治療的風(fēng)險完全獨特和不可預測——或者說(shuō)該領(lǐng)域仍然需要特殊的監管，比如落在我們現有的安全監管框架之外。雖然科學(xué)和安全挑戰仍然存在——提高基因轉移和基因編輯效率，解決免疫反應和細胞因子釋放綜合征，以及基因編輯、遞送和脫靶效應，但是每個(gè)研究領(lǐng)域都會(huì )面臨獨特的挑戰。即使我們對基因療法的理解有所進(jìn)步，醫療產(chǎn)品的總體安全監管框架也會(huì )不變。用來(lái)解決其他科學(xué)領(lǐng)域的管理方法也非常適合基因治療。
事實(shí)上，NIH已經(jīng)開(kāi)始把基因療法整合到現有的監管系統中，改變NIH關(guān)于重組或合成核酸分子研究的指南，并修改RAC的作用。2013年，NIH要求美國醫學(xué)研究所評估RAC對基因治療方案的審查，2016年，NIH采取評估建議，將RAC審查限制在引發(fā)特殊問(wèn)題的人類(lèi)基因治療方案。自從這一變化生效以來(lái)，NIH判定275個(gè)協(xié)議中只有3個(gè)需要RAC審查。
2018年8月17日《Federal Register》提出的變更中，NIH和FDA希望通過(guò)進(jìn)一步限制NIH和RAC在評估基因治療方案和審查其安全性信息方面的作用，從而減少重復的監管負擔。具體而言，將不再要求RAC對人類(lèi)基因治療方案進(jìn)行審查。此外，還將修訂機構生物安全委員會(huì )（Institutional Biosafety Committees）的職責，這些委員會(huì )對這類(lèi)研究進(jìn)行地方性監管，確保對人類(lèi)基因治療方案的審查與對NIH指南中其他研究的審查相一致。這樣的精簡(jiǎn)也會(huì )適當地將NIH指南的重點(diǎn)放在實(shí)驗室生物安全上。
因此，我們有望恢復RAC創(chuàng )立的**。其最初的目標就是向NIH主任提出關(guān)于新興生物技術(shù)的科學(xué)、安全和倫理方面的建議。隨著(zhù)重組DNA領(lǐng)域之外的其他新生物技術(shù)的不斷出現，RAC的作用必須變化。
NIH想把RAC作為當今新興生物技術(shù)的顧問(wèn)委員會(huì )，如基因編輯，合成生物學(xué)和神經(jīng)科技，同時(shí)希望確保其透明度。NIH和FDA期待與所有的利益相關(guān)者合作來(lái)實(shí)施這些改變。我們有共同的目標：推進(jìn)科學(xué)和人類(lèi)健康，加速提供安全有效的基因療法，以及未來(lái)生物技術(shù)可能帶來(lái)的許多有前景的新醫學(xué)產(chǎn)品。
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