PD-1 (programmed death 1) 程序性死亡受體1，主要在激活的T細胞和B細胞中表達的一種免疫檢查點(diǎn)受體，通過(guò)與癌細胞的PD-L1配體結合，抑制T細胞激活，從而導致免疫抑制。
PD-1阻斷劑也已經(jīng)被證明可以作為非小細胞肺癌 NSCLC的一線(xiàn)治療藥物提供臨床獲益。
目前只有10-30%的NSCLC患者對nivolumab藥物有效。研究表明高TMB (腫瘤突變負荷)和PD-L1表達都能增加NSCLC患者從PD-1抗體藥物受益的可能性。
但只有44.8%的PD-L1陽(yáng)性NSCLC患者對pembrolizumab藥物一線(xiàn)治療有應答反應。
因此，對于那些PD-1和PD-L1阻斷抑制劑有應答的患者來(lái)說(shuō)，需要有新的預測生物標志物提示他們應該接受免疫治療。
某種程度上，這也能提示那些沒(méi)有任何臨床效益的患者，考慮是否還應該繼續使用那些價(jià)格昂貴并有**的治療藥物。
實(shí)驗設計
在患者接受免疫治療之前，研究人員招募到142例NSCLC患者，這些患者在手術(shù)前都未曾接受過(guò)任何抗腫瘤治療。
EPIMMUNE Discovery
發(fā)現隊列(discovery cohort)招募了34例未經(jīng)過(guò)任何抗腫瘤治療的中晚期非小細胞肺癌患者。根據患者后期接受PD-1阻斷治療效果，分為持續臨床獲益組(n=10)和無(wú)持續獲益組(n=24)。
通過(guò)腫瘤組織DNA的Infinium MethylationEPIC Array 全基因組850K甲基化芯片分析，發(fā)現有301個(gè)CpGs的甲基化水平與NSCLC患者接受PD-1阻斷治療的臨床響應顯著(zhù)相關(guān)。
研究人員將這301個(gè)CpG位點(diǎn)作為EPIMMUNE epigenetic signature (EPIMMUNE 表觀(guān)基因組學(xué)標記)
采用彈性網(wǎng)絡(luò )正則化邏輯回歸的監督分類(lèi)模型，可將所有患者預測成EPIMMUNE positive (治療有響應)和EPIMMUNE negative (治療無(wú)響應)兩組。
多元Cox回歸分析結果表明，在接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者中，EPIMMUNE標記是無(wú)進(jìn)展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨立預測指標。
伴隨指標 1：無(wú)論是腫瘤中還是基質(zhì)中，PD-L1表達和CD8細胞的存在，都與34例患者的PFS和OS沒(méi)有顯著(zhù)相關(guān)性。
伴隨指標 2：對其中22例腫瘤組織進(jìn)行全外顯子測序，結果表明：高TMB組與低TMB組患者的PFS和OS沒(méi)有差別。
小結
EPIMMUNE positive組患者比EPIMMUNE negative患者有更長(cháng)的無(wú)進(jìn)展生存和整體生存時(shí)間；而且與PD-L1表達和CD8狀態(tài)，以及TMB無(wú)關(guān)。
EPIMMUNE Validation
仍然通過(guò)Infinium MethylationEPIC Array 全基因組850K甲基化芯片檢測方法，進(jìn)一步研究EPIMMUNE標記是否還能區分驗證隊列 (validation cohorts)中47例接受PD-1抗體治療NSCLC患者的臨床結果。
在接受抗PD-1治療的47例驗證隊列中，EPIMMUNE positive標記的NSCLC患者可顯著(zhù)改善疾病無(wú)進(jìn)展生存期，但與提高整體生存率卻關(guān)聯(lián)不顯著(zhù)。
小結
對于接受PD-1阻斷治療的NSCLC驗證隊列患者，EPIMMUNE標記是無(wú)進(jìn)展生存率 (PFS)的獨立預測指標。
EPIMMUNE TCGA
繼續分析這些EPIMMUNE標記是否也適用于TCGA數據庫中的NSCLC隊列
由于TCGA收錄的是450K甲基化芯片數據，只含有EPIMMUNE標記301個(gè)CpG位點(diǎn)中的146個(gè)CpG位點(diǎn)，稱(chēng)作EPIMMUNE-TCGA標記
EPIMMUNE-TCGA標記仍然能夠預測臨床反應，無(wú)進(jìn)展存活率，以及發(fā)現隊列中使用抗PD-1治療NSCLC患者的整體生存率。
但發(fā)現EPIMMUNE-TCGA標記與TCGA NSCLC患者的整體生存率無(wú)關(guān)。
小結
這些結果切實(shí)加強了表觀(guān)基因組學(xué)標記的作用，并可作為一種抗PD-1治療方法的特定預測生物標志物。
FOXP1 Marker Validation
在EPIMMUNE標記的301個(gè)CpGs中，191個(gè)位點(diǎn)與已知的編碼基因相關(guān)。綜合考慮調控區域內所有CpG位點(diǎn)的統計學(xué)差異和生物學(xué)合理性等因素，研究人員選擇FOXP1基因作為最理想的DNA甲基化標記物。
FOXP1的未甲基化狀態(tài)，在發(fā)現隊列中與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(cháng)有顯著(zhù)相關(guān)性，而在驗證隊列中卻與整體生存期延長(cháng)有顯著(zhù)相關(guān)性。
采用焦磷酸測序的方法，對61例接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者的腫瘤組織進(jìn)行FOXP1甲基化水平檢測。
發(fā)現FOXP1未甲基化狀態(tài)與無(wú)進(jìn)展生存率相關(guān)，FOXP1低甲基化與整體存活率相關(guān)；FOXP1甲基化狀態(tài)與TCGA中沒(méi)有接受免疫治療的NSCLC患者整體生存率無(wú)相關(guān)性。
小結
多元Cox回歸分析結果表明，在接受PD-1阻斷治療的NSCLC患者中，FOXP1未甲基化狀態(tài)是無(wú)進(jìn)展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨立預測指標。
總結
這項研究建立了一種DNA甲基化分析的預測性工具，用于預測哪些NSCLC患者能從PD-1抗體治療中獲得臨床療效。這項試驗還需要進(jìn)行更多的后續研究，以確定這個(gè)方法是否能夠預測腫瘤患者對其他免疫相關(guān)蛋白藥物的治療反應，如PD-L1和CTLA-4。
盡管仍需要更多的前瞻性臨床研究來(lái)確定EPIMMUNE標記的真正價(jià)值，但該項試驗鑒定到的表觀(guān)遺傳學(xué)生物標志物有助于挑選出那些適合接受免疫治療的患者，以及在特定腫瘤類(lèi)型研究和籃子臨床試驗中，針對特定的腫瘤內細胞亞群進(jìn)行評估
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