總部位于馬薩諸塞州Waltham市的Entasis Therapeutics是一家專(zhuān)注于發(fā)現和開(kāi)發(fā)新型抗菌產(chǎn)品的臨床階段的生物醫藥公司。近日，Entasis公布了其抗生素組合療法ETX2514SUL在多國進(jìn)行的2期臨床試驗的積極頂線(xiàn)成果。ETX2514SUL由β-內酰胺酶抑制劑ETX2514與舒巴坦（sulbactam）組成，用于治療復雜性尿路感染（cUTI），包括成人急性腎盂腎炎（腎 臟感染）。
cUTI是指生殖泌尿道具有潛在復雜因素，例如結構或功能異常的尿路感染患者。腎盂腎炎患者，無(wú)論尿路是否有潛在異常，都被認為是一種cUTI患者。美國估計每年有300萬(wàn)例cUTI，腸桿菌是導致cUTIs的最常見(jiàn)病原體。其中不動(dòng)桿菌是一種革蘭氏陰性細菌，可引起嚴重感染（肺部、血液、尿路和傷口），并伴有高死亡率（50%）。美國估計每年有6至10萬(wàn)例不動(dòng)桿菌感染病例，不動(dòng)桿菌通常具有多重耐藥性（MDR），其出現MDR的概率在美國為50%至60%，而在歐洲和亞洲部分地區為80%以上。不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類(lèi)抗生素（β-內酰胺類(lèi)抗生素）的耐藥概率為50%。D類(lèi)β-內酰胺酶的表達，經(jīng)常與A和/或C類(lèi)β-內酰胺酶一起，導致不動(dòng)桿菌對β-內酰胺類(lèi)抗生素，如舒巴坦的耐藥性。舒巴坦是治療不動(dòng)桿菌感染的少數幾種抗生素之一，目前，這些治療選項都有療效差和耐受性差的問(wèn)題。
Entasis正在開(kāi)發(fā)一系列針對嚴重耐藥性細菌感染的創(chuàng )新療法，以對抗這一影響數百萬(wàn)患者生活的全球性健康危機。Entasis的藥物發(fā)現平臺綜合應用了遺傳學(xué)工具、分子動(dòng)力學(xué)模擬和建模。該平臺可分析、探索、篩選出新型抗感染候選化合物，設計成高度特異性的抗感染新藥，專(zhuān)門(mén)治療難治耐藥性感染病原體。借助這一平臺，Entasis發(fā)現了一系列有意義的，針對嚴重細菌感染的不同產(chǎn)品，包括ETX2514SUL（針對鮑曼不動(dòng)桿菌感染），ETX0282CPDP（針對腸桿菌科感染），一種非β-內酰胺類(lèi)PBP抑制劑（針對革蘭氏陰性菌感染）和zoliflodacin（針對淋病奈瑟氏球菌感染）。
ETX2514是β-內酰胺酶A，C和D類(lèi)的強效和廣譜抑制劑。ETX2514能恢復多種β-內酰胺類(lèi)抗生素對革蘭氏陰性菌，MDR病原體的體外活性。在臨床前研究中，ETX2514恢復了舒巴坦對鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性。ETX2514SUL這個(gè)抗生素的組合療法，可能再次為醫生提供安全有效的抗菌治療選擇。此前，FDA已授予了ETX2514SUL合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）認證和快速通道資格，用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的醫院獲得性和呼吸機獲得性細菌性肺炎和血液感染。
此次報道的試驗是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的2期臨床試驗，旨在評估靜脈注射（IV）ETX2514SUL對成人cUTI（包括急性腎盂腎炎）患者的安全性和有效性。試驗在接受每6小時(shí)一次，500mg IV IMI（imipenem/cilastatin，亞胺培南/西司他丁）背景治療的80名患者中開(kāi)展。他們被隨機分為兩組，分別接受ETX2514SUL（ETX2514 1g和舒巴坦1g），或者安慰劑，每6小時(shí)一次，持續7天。在微生物學(xué)可評估人群（microbiologically evaluable population）中，ETX2514SUL加IMI顯示了與安慰劑加IMI相似的微生物學(xué)成功（80%對81%）。在臨床可評估人群中，兩個(gè)治療組都取得的臨床成功。ETX2514SUL總體耐受良好，其不良事件（AE）概況與安慰劑組相似，兩組均未報告嚴重不良事件（SAE）。值得一提的是，在一項探索性分析中，評估ETX2514SUL加IMI對由亞胺培南非易感病原體引起的cUTI的療效，治療組（3名患者）的患者到達了分離物的根除；對比安慰劑組（5名患者）的60%患者比例。
Entasis計劃在即將舉行的醫學(xué)會(huì )議上展示第二階段試驗的其它細節，并計劃于2019年第一季度，啟動(dòng)一項針對碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染的3期臨床試驗。
Entasis首席醫學(xué)官Robin Isaacs博士表示：“Entasis對這項研究的結果感到非常滿(mǎn)意。由鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染是一個(gè)重要的問(wèn)題，特別對碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的感染，這是因為該類(lèi)感染非常難以治療，而使用粘菌素為基礎的療法死亡率接近50%。這項研究的結果為支持進(jìn)一步開(kāi)發(fā)ETX2514SUL作為嚴重不動(dòng)桿菌感染的治療方法，增加了大量臨床前和臨床數據。”
Entasis首席執行官Manos Perros博士說(shuō)：“因為對老款抗生素的耐藥性正在增長(cháng)，革蘭氏陰性菌引起的感染是當今醫療保健面臨的主要挑戰。這項2期的結果將支持ETX2514SUL進(jìn)入3期，這是Entasis針對耐藥性細菌感染、靶向病原體的產(chǎn)品管線(xiàn)開(kāi)發(fā)策略的重要一步。”
參考資料：
[1] Entasis Therapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 2 Trial of ETX2514SUL in Patients with Complicated Urinary Tract Infections including Acute Pyelonephritis. Retrieved August 14, 2018, from https://entasistx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/entasis-therapeutics-announces-positive-topline-results-phase-2
[2] 抗感染耐藥新突破！3190萬(wàn)美元追加投資，阿斯利康高管加入. Retrieved August 14, 2018, from http://www.wuximediaglobal.com/
[3] 新一代抗生素獲批，治療復雜尿路感染. Retrieved August 14, 2018, from http://www.wuximediaglobal.com/
[4] Entasis Therapeutics. Retrieved August 14, 2018, from http://www.entasistx.com/
原標題：速遞 | 臨床有效，廣譜抗生素新藥2期臨床結果喜人
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