最近Sloan的一個(gè)科研小組在《自然生物技術(shù)》發(fā)表一項聯(lián)合CAR-T和PD-1抑制劑的研究結果。作者發(fā)明一種能表達小鼠和人PD-L抗體片段（單鏈可變區，scFv。小鼠為RMP1-14，人為E27）的CAR-T，分別針對兩種腫瘤抗原（淋巴瘤的CD19、卵巢癌的MUC16）。作者在同種、異種兩類(lèi)小鼠模型中顯示這種PD-1/CAR-T一體療法比CAR-T與PD-1抗體復方效果一樣或者更好。CAR-T因為表達腫瘤抗原所以可以在腫瘤組織富集、分泌PD-1抗體，作者顯示分泌的PD-1抗體片段不僅可以保護這些CAR-T、也可以保護腫瘤組織內其它T細胞，但基本不會(huì )逃逸到血液中。而CAR-T因為有了PD-1抗體保護也壽命更長(cháng)、更有效對抗TME的免疫抑制。
藥源解析
CAR-T和PD-1抑制劑是過(guò)去10年新藥行業(yè)最重要的兩個(gè)技術(shù)進(jìn)展，但盡管威力巨大也確實(shí)各有各的缺點(diǎn)。CAR-T目前只上市兩個(gè)血液腫瘤產(chǎn)品，在實(shí)體瘤雖然偶爾有成功報道如前年針對IL13R的腦瘤CAR-T、但尚無(wú)大規模有效的實(shí)體瘤CAR-T療法。一個(gè)主要原因是腫瘤TME的免疫抑制環(huán)境，除了免疫抑制細胞如TAM和Treg外也有細胞因子介導的免疫抑制如PD-L1。PD-1抗體雖然適應癥寬很多但多數腫瘤應答率在20%左右，一個(gè)重要因素是腫瘤TME里面缺少腫瘤特異T細胞。CAR-T需要在TME中對抗免疫抑制、而PD-1需要在TME中有足夠的腫瘤特異T細胞，這個(gè)技術(shù)一石二鳥(niǎo)、用一種設計解決了這兩個(gè)療法面臨的主要問(wèn)題。
根據觀(guān)察角度不同這個(gè)技術(shù)即可看作CAR-T隨身帶了PD-1抗體作為保鏢、也可看做PD-1抗體配備了靶向遞送的CAR-T運輸車(chē)。在體外與腫瘤細胞共培養實(shí)驗中表達PD-1抗體的CAR-T殺傷力更強，分泌的抗體片段可以與旁觀(guān)表達PD-L1的T細胞結合。在體內試驗中與PD-1抗體、CAR-T比較，這個(gè)表達PD-1抗體片段的CAR-T在不同腫瘤模型顯示更大生存優(yōu)勢，即使與二者的復方組合比也至少療效等同、在部分模型顯示優(yōu)勢。體內實(shí)驗中這類(lèi)CAR-T分泌的PD-1抗體片段也保護旁觀(guān)T細胞。雖然分泌的PD-1抗體可以在腫瘤組織內部活動(dòng)并與CAR-T以外的T細胞表面PD-1結合，但作者利用熒光標記檢測技術(shù)發(fā)現極少有抗體片段進(jìn)入血液循環(huán)，所以與系統給藥的PD-1抗體比可能全身**更低。
作者雖然測定了這些抗體片段的結合力（nM水平）、但沒(méi)有公布有效濃度CAR-T分泌的PD-1抗體片段在腫瘤組織的內藥物濃度，所以PK/PD有點(diǎn)疑問(wèn)。但是注射CAR-T的小鼠對另一種不相干惡黑腫瘤（B16F10）也有殺傷作用說(shuō)明分泌的PD-1抗體片段確實(shí)達到了治療濃度。另外血液中沒(méi)有檢測到抗體片段不知是否與該抗體片段穩定性有關(guān)，因為其半衰期也沒(méi)有公布。文章最后說(shuō)這個(gè)技術(shù)可以用在其它免疫療法如LAG-3、TIM-3、CTLA-4上，這不知是否會(huì )對以后專(zhuān)利申請有影響、無(wú)論誰(shuí)開(kāi)發(fā)這些技術(shù)。以前曾發(fā)生過(guò)因為有人嘴欠說(shuō)某種結構改造顯然可以提高活性，結果后來(lái)真成藥了有人拿這句話(huà)作為證據打官司說(shuō)該發(fā)明缺乏創(chuàng )造性。
這些研究結果如能在人體重復將是重要進(jìn)展。靶向遞送抗癌藥物雖然是個(gè)熱門(mén)研究領(lǐng)域但真正能顯示能在腫瘤組織富集的遞送系統十分有限。我一直以為藥物即使真正遞送到腫瘤組織也會(huì )逃逸到外周，但今天這個(gè)研究顯示這種外逃至少對PD-1抗體片段很不顯著(zhù)。CAR-T進(jìn)入實(shí)體瘤還有脫組織**這個(gè)大問(wèn)題，但如果解除免疫抑制能令部分實(shí)體瘤適合CAR-T治療也是重大進(jìn)展。這個(gè)設計令PD-1、CAR-T這兩個(gè)重要技術(shù)取長(cháng)補短、抱團取暖，即使只有部分能在臨床重復也是不錯的技術(shù)。
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