最近化學(xué)生物學(xué)大佬Stuart Schreiber發(fā)表一篇文章闡述他對未來(lái)小分子藥物發(fā)現模式的展望。他認為傳統的抑制蛋白功能模式太過(guò)局限，蛋白除了催化（酶）和信號介導（受體）外還有很多功能如與其它蛋白形成功能性復合物，化合物與蛋白結合后如果能影響其作用組（interactome）也可能有治療功能。蛋白的生存時(shí)間也對其多種功能有影響，化合物與蛋白結合后如果延長(cháng)或縮短蛋白的天然壽命也可能有治療功能。但這兩個(gè)干預途徑的前提是目標蛋白要與化合物結合，所以他提出以結合為中心，調節蛋白作用組、調節蛋白穩定性的“一個(gè)中心、兩個(gè)基本點(diǎn)”。他設想的新型藥物發(fā)現模式由兩個(gè)平臺組成的，一是尋找能與蛋白表面各種位點(diǎn)結合的小分子篩選平臺，二是鑒定蛋白與小分子結合后功能改變（作者謙虛地把這叫做hidden magic）的評價(jià)平臺。
藥源解析
Schreiber是傳奇合成化學(xué)家Robert Woodward的最后一位學(xué)生，本來(lái)是全合成正門(mén)嫡傳。但在幾次全合成大賽后發(fā)現這種競爭意義有限，轉型研究化學(xué)生物學(xué)。他早期在合成FK506、帕拉霉素等天然產(chǎn)物時(shí)開(kāi)始研究這些化合物的生物機理，這些天然產(chǎn)物成為化學(xué)誘導結合（CIP）的早期實(shí)例，可能是他現在這個(gè)思路的萌芽。他提出的這兩個(gè)主要調控蛋白功能途徑都有生物技術(shù)公司在開(kāi)發(fā)。Warp Drive Bio把帕拉霉素作用機制擴展成一個(gè)技術(shù)平臺，取名SMART。CAR-T企業(yè)Obsidian、Bellicum等也利用這個(gè)機理作為新型CAR-T的剎車(chē)裝置。Cedilla則依靠小分子與目標蛋白結合而降低其代謝穩定性，開(kāi)發(fā)不需E3鏈接酶參與的蛋白降解平臺。所以這些建議并非是新概念，只是作者認為業(yè)界還重視不足。
作者以最近上市的PCSK9抗體為模型系統。PCSK9是人體基因學(xué)發(fā)現藥靶的典范，不同程度PCSK9基因變異水平人群LDL劑量相關(guān)增高、令PCSK9一開(kāi)始就成為一個(gè)非常可靠的靶點(diǎn)。但PCSK9抗體不是抑制其催化功能，而是通過(guò)阻斷這個(gè)酶與LDL受體的結合而增加LDL吸收。Schreiber認為這個(gè)模式可以放大、推廣。當然以前也知道很多藥物也不完全是通過(guò)抑制蛋白催化功能起效，盡管多數藥物是通過(guò)優(yōu)化抑制功能發(fā)現的。如作者提到抗癌藥特羅凱作用機理實(shí)際是與EGFR結合后誘導其降解。他汀類(lèi)藥物在大鼠誘導LDL受體表達，中樞神經(jīng)受體與藥物結合后失敏也很常見(jiàn)，有多少藥物是通過(guò)歪門(mén)邪道起的作用現在制藥業(yè)還無(wú)力考證。
優(yōu)化、評價(jià)酶抑制功能技術(shù)都已經(jīng)非常成熟，所以制藥業(yè)依然主要依靠這個(gè)模式。評價(jià)作用組、蛋白壽命改變則需要新技術(shù)支持，當然現在已經(jīng)有不少技術(shù)可能做到這些。作者舉了多個(gè)天然產(chǎn)物通過(guò)與某蛋白結合而改變作用組或誘導新蛋白復合物的例子，現在火熱的蛋白誘導降解技術(shù)PROTAC也是通過(guò)改變作用組而實(shí)現功能。靶點(diǎn)pull-down技術(shù)現在制藥界用的很普遍，可以研究一個(gè)化合物與目標蛋白結合后與哪些蛋白結合（或失去與哪些蛋白結合能力）。DARTS、蛋白骨架氫/氘交換、細胞內熱遷移（CETSA）等技術(shù)則可以評價(jià)蛋白與藥物結合后穩定性的變化。但是這些技術(shù)都不如基于探針的蛋白結合或酶反應測試更精準、可靠、和高通量，提高這些技術(shù)的篩選通量和信噪比是個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。
作者提到兩個(gè)篩選配體的技術(shù)，即基于片段篩選（FBS）和DNA編碼化合物篩選(DEL)。但這只是兩個(gè)提供先導物來(lái)源的技術(shù)，前者是對化學(xué)空間淺而廣的覆蓋、后者是對化學(xué)空間窄而深的挖掘，但篩選還是另外問(wèn)題。基于片段篩選通常用不需要探針的生物物理方法如NMR、SPR，這可以找到與蛋白表面任何結合腔結合的配體、與作者提出的藍圖更匹配。而DEL篩選雖然也是以結合力為基礎，但通常需要結合腔特異配體來(lái)洗脫，這還是傳統發(fā)現模式的體制內技術(shù)。
作者提出的這個(gè)模式可能擺脫傳統小分子藥物與蛋白正構結合位點(diǎn)結合阻斷其催化或信號介導功能限制，作者列出的這些新技術(shù)可以作為開(kāi)始、但還需要大幅改進(jìn)，而全面評價(jià)這些新機理藥物還需要更多技術(shù)支持。一個(gè)最關(guān)鍵的問(wèn)題是如何評價(jià)這類(lèi)藥物的選擇性。現在已有的選擇性評價(jià)技術(shù)都是建立在正構結合腔之上、如激酶組選擇性。當然化合物與蛋白結合后可能有現在還未知或沒(méi)受重視的功能改變，除了作用組和穩定性是否還需要鑒定其它功能變化？如何鑒定？配體篩選本身也需要更多基于探針競爭以外的篩選、評價(jià)體系。盡管還存在這些技術(shù)障礙，但系統尋找改變作用組、蛋白穩定性藥物是個(gè)誘人的方向，可能大大擴展靶點(diǎn)數量和成藥空間。
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