著名科學家和企業(yè)家Milton Werner博士認為，最近幾項關鍵研究已經徹底改變了人們對帕金森病進程背后的生物化學的理解。事實上，他的公司Inhibikase Therapeutics正在利用對已上市的激酶抑制劑藥物的理解，開發(fā)新一代靶向中樞神經系統(tǒng)（CNS）的療法，以便對患有傳染性或神經退行性中樞神經系統(tǒng)疾病的患者進行長期和全身性治療，從而降低CNS藥物開發(fā)的風險。

       Inhibikase是一家臨床階段的專業(yè)醫(yī)藥公司，專注于開發(fā)和推廣小分子激酶抑制劑療法，用于安全有效地治療CNS疾病，包括腦部疾病。Inhibikase的主要小分子產品候選藥物IkT-148009是一種Abl激酶抑制劑，靶向潛在的疾病機制，以逆轉帕金森病的病程。該公司認為，IkT-148009有潛力成為首個阻斷驅動帕金森病進展通路上檢查點的疾病修飾療法。

       Werner博士是國際公認的科學家，也是洛克菲勒大學（Rockefeller University）的副教授和實驗室負責人，他專注于闡明人類疾病在免疫學，腫瘤學和傳染病方面的機制。

       作為醫(yī)學研究新進展訪談系列的一部分，藥明康德最近與Werner博士探討了帕金森病的研究狀況，如何為這一重大未滿足的醫(yī)療需求找到有效的治療方法，以及背后的細節(jié)科學。

       Milton Werner博士：我相信，約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）和其他大學的幾項重要研究，以及Inhibikase對藥物治療功能益處的評估，正在徹底改變人們對帕金森病過程的生物化學理解。在過去兩年中，我們逐漸了解了帕金森病中細胞死亡的酶學方法以及它與α-突觸核蛋白的關系，從而使人們事先了解疾病的進程——突觸核蛋白聚集或錯誤折疊是帕金森病發(fā)生的必要條件，但這不足以引起疾病。相反，我們認為細胞Abl激酶c-Abl充當疾病途徑中的“檢查點”，其修飾α-突觸核蛋白以產生驅動帕金森病的**更強的物質。我們的研究結果表明，細胞內的α-突觸核蛋白應成為所有治療方法的焦點。在我們看來，當細胞內過程不存在時，細胞外α-突觸核蛋白是不會引起疾病的——這是一個顯著的發(fā)現(xiàn)。因此，作為一家公司，我們不相信細胞外α-突觸核蛋白會驅動這種疾病。相反，我們認為是細胞內α-突觸核蛋白驅動疾病，并且可以用于多種治療干預。我想說，這是我們對帕金森病早期階段研究的革命性發(fā)展。

       藥金森病是由基因異常、環(huán)境因素引起的，還是兩者結明康德：帕合的因素？

       Milton Werner博士：帕金森病是否由基因異常和環(huán)境因素共同引起，我不清楚，后者很難界定。顯而易見的是，帕金森病的發(fā)展源于聚集或錯誤折疊的α-突觸核蛋白導致的損傷，這些α-突觸核蛋白聚集在大腦的受影響區(qū)域。點突變或編碼α-突觸核蛋白的基因的其他遺傳異常也與多種疾病過程直接相關，但點突變的發(fā)生相當罕見。

       奇怪的是，我們還不知道α-突觸核蛋白在正常人類生物學中的作用，但據我所知，缺乏這種蛋白質并不是α-突觸核蛋白敲除小鼠的主要生理問題。因此，從根本上說，如果缺乏α-突觸核蛋白，人類會發(fā)生什么樣的功能缺陷尚不清楚。我們知道，錯誤折疊的α-突觸核蛋白聚集在細胞內導致神經元死亡，而這種死亡通過c-Abl檢查點信號引發(fā)。而且我們知道，暴露某些物質會引起中樞神經系統(tǒng)的氧化損傷，從而導致病理性α-突觸核蛋白的產生。但是，我們不知道這些過程是如何以及以何種規(guī)模發(fā)生在人腦中。因此，雖然環(huán)境因素可能確實有助于帕金森病的發(fā)展，但我認為這仍然是一個謎。

       藥明康德：需要哪些科學突破才能更好地了解帕金森病的發(fā)病原因和進展？

       Milton Werner博士：我們認為確定c-Abl激酶是帕金森病發(fā)病過程的主要驅動因素，是一個開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)，這為帕金森病的發(fā)展機制提供了重要線索，并指出了具體的潛在治療干預措施。至于其他必要的科學突破包括：帕金森病是何時開始，這是一個主要的未知項。缺乏早期發(fā)病和疾病進展的標志物是藥物開發(fā)的關鍵需求。

       Inhibikase和其他公司有證據表明，一個古老假設——帕金森病在胃腸道開始，然后擴散到中樞神經系統(tǒng)——這可能是真的。多個實驗室已經發(fā)現(xiàn)，可以通過在胃腸道中啟動這一過程來引發(fā)帕金森病。我們的研究人員還發(fā)現(xiàn)，治療由聚集或錯誤折疊的α-突觸核蛋白引起的胃腸道中的神經變性可以在大腦中產生作用。最重要的需求不是生化突破，而是了解疾病是如何開始的，并在損傷發(fā)生之前確定一個識別早期疾病的敏感標志物。

       藥明康德：治療帕金森病有哪些主要挑戰(zhàn)？

       Milton Werner博士：我認為帕金森病藥物開發(fā)的障礙是缺乏對患者反應的客觀測量。因為我們無法進入大腦來跟蹤藥物靶點的變化，所以我們只能依靠主觀測量，比如病人走路、說話和轉身的情況。雖然這些類型的測量可以提供臨床信息，但不能直接與藥物的效果是否產生積極的益處相關聯(lián)。我們必須依靠動物模型來提供這些信息。

       藥明康德：一個基因靶點會有幫助嗎？

       Milton Werner博士：帕金森病的遺傳形式非常罕見——可能占5%-10%的病例。最常見的形式是散發(fā)性突變，從發(fā)展的角度看，主要的挑戰(zhàn)是如何監(jiān)控大腦中試圖阻斷的物質。我們沒有完善的或易于定義的工具來衡量藥物治療在大腦中的作用——即使你知道大腦中的靶點，也無法在沒有活檢的情況下獲得它，活檢必須在腦干處進行，這顯然無法對活人實施。

       基因靶點會有幫助嗎？我不這么認為。我們需要知道α-突觸核蛋白與什么有關，這可以提供一個早期標記。我們公司正在探索是否可以將“大腦狀態(tài)”與神經元分泌到外周血中的生物標志物關聯(lián)起來。我們和其他公司的一些研究都發(fā)現(xiàn)，這些物質可以從外周血中分離出來，我們的一些研究表明，這種方法可能會產生有用的信息，但目前還不清楚。當然，我們還有一個治療大腦疾病的老問題：小分子藥物不容易進入大腦。因此，更好地了解轉運蛋白結構生物學可能對帕金森病小分子藥物的開發(fā)產生重大影響。

       在大分子/生物學方面：目前臨床試驗中至少有3個抗體項目，集中在去除大腦中的細胞外α-突觸核蛋白。所有這些都需要抗體治療中突破性的嘗試：每個患者每月給藥12至15克。大多數抗體藥物以0.3～3mg的劑量輸送到人體。所以，這些試驗向患者提供的治療性抗體，其數量是正常量抗體藥物的1000倍。雖然目前尚不清楚療效，但我預計這種抗體負荷水平會產生嚴重且持久的副作用。

       藥明康德：Inhibikase是如何治療帕金森病的？

       Milton Werner博士：Inhibikase堅持一種觀點，認為在受影響的神經元中存在著控制帕金森病發(fā)展的明確生化路徑。該路徑通過LAG3和相關受體將錯誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白轉運到受影響的神經元中，一旦進入細胞內，就會觸發(fā)生化級聯(lián)反應，產生兩種作用：c-Abl激酶化學修飾α-突觸核蛋白，生成**物質，驅動神經元內部的細胞死亡；化學修飾的α-突觸核蛋白通過LAG3受體從一個神經元轉運到下一個神經元，從而推動疾病進展。

       此外，正常的細胞有一種把不正常的蛋白質清除的機制，以保護神經元的存活，該過程也受c-Abl調節(jié)，有**的alpha synuclein聚集可以在神經元之間傳遞，進入細胞以后，會把神經元清理有害蛋白的機制抑制。這導致三種類型的神經細胞死亡。我們相信阻斷c-Abl激酶將保留存活通路，以及防止進一步形成有毒形式的突觸核蛋白，防止它們在細胞間的擴散，我們和多個實驗室正在合作進行這方面的研究。

       因此，Inhibikase專注于開發(fā)一種c-Abl抑制劑，作為帕金森病的疾病修飾療法。

       藥明康德：您使用什么樣的創(chuàng)新方式和策略來降低藥物研發(fā)風險？

       Milton Werner博士：我們正在利用一個熱門的治療靶點和藥物類別——c-Abl激酶抑制劑，作為改變帕金森病進展的新途徑。這類分子在人類患者中有20年的使用歷史，盡管之前僅用于腫瘤學領域。Inhibikase的藥物開發(fā)平臺使我們能夠開發(fā)一種更有效的新藥，并保留這種已知藥物的安全益處。我們已經證明，這種藥物開發(fā)策略可以產生一種有效的新藥，在帕金森病的動物模型中具有特殊的活性。

       藥明康德：貴公司在這一領域的做法與別人有何不同？

       Milton Werner博士：我們的假設是，錯誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白的存在是引起帕金森病的因素，但單獨這個因素不足以引起疾病。這挑戰(zhàn)了目前疾病過程的概念。最初這個策略主要是基于治療阿茲海默病的。我們現(xiàn)在知道阿茲海默病與帕金森病的進程沒有關系。相反，我們跟大學合作并參與他們的工作，詳細了解疾病的生物化學原理。然后，利用小鼠轉基因和嚴格的生物化學相結合的方法來證明我們所定義的途徑與疾病有關，我們的藥物可以逆轉疾病的進程。

       我們相信，這是一般中樞神經系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)的革命性方法。過去的方法類似于：我們無法進入大腦，也不知道怎么觀察?，F(xiàn)在我們采取了發(fā)問的方法：是否有我們認為具有神經保護作用的藥物，然后再問該藥物是否在這種疾病中占有一席之地。事實證明有。在大腦中發(fā)揮效果是眾所周知的挑戰(zhàn)，但與學術機構合作，他們的努力闡明了途徑，我們可以系統(tǒng)地應用我們的藥物、以可預測的方式干擾疾病過程。因此，Inhibikase采取了一種大膽的方法，將我們所了解的帕金森病過程的生物化學知識與已經使用了20年的藥物結合起來。

       藥明康德：未來五年帕金森病治療將如何演變？

       Milton Werner博士：我認為五年之內，少數公司將擁有獨特的療法，每種療法都會以不同的方式改變帕金森病。作為一家公司，我們認為治愈是可能的，需要采用聯(lián)合治療策略。如果這種疾病是在早期被發(fā)現(xiàn)的，那么很有可能這類患者可以通過長期服用某種藥物而使病情停止發(fā)展。只要藥物的耐受性良好，患者就可以過相對正常的生活。因此，如果有標記物使我們能夠在更早的階段發(fā)現(xiàn)疾病，那么可以進行一種慢性維持類型的治療——類似于治療HIV感染的藥物治療方案。

       總的來說，我認為在未來五到六年內，帕金森病將不再是一種進行性惡化的毀滅性疾病，而是轉變?yōu)橐环N趨向停止進展，并最終治愈的疾病。