著(zhù)名科學(xué)家和企業(yè)家Milton Werner博士認為，最近幾項關(guān)鍵研究已經(jīng)徹底改變了人們對帕金森病進(jìn)程背后的生物化學(xué)的理解。事實(shí)上，他的公司Inhibikase Therapeutics正在利用對已上市的激酶抑制劑藥物的理解，開(kāi)發(fā)新一代靶向中樞神經(jīng)系統（CNS）的療法，以便對患有傳染性或神經(jīng)退行性中樞神經(jīng)系統疾病的患者進(jìn)行長(cháng)期和全身性治療，從而降低CNS藥物開(kāi)發(fā)的風(fēng)險。

       Inhibikase是一家臨床階段的專(zhuān)業(yè)醫藥公司，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)和推廣小分子激酶抑制劑療法，用于安全有效地治療CNS疾病，包括腦部疾病。Inhibikase的主要小分子產(chǎn)品候選藥物IkT-148009是一種Abl激酶抑制劑，靶向潛在的疾病機制，以逆轉帕金森病的病程。該公司認為，IkT-148009有潛力成為首個(gè)阻斷驅動(dòng)帕金森病進(jìn)展通路上檢查點(diǎn)的疾病修飾療法。

       Werner博士是國際公認的科學(xué)家，也是洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）的副教授和實(shí)驗室負責人，他專(zhuān)注于闡明人類(lèi)疾病在免疫學(xué)，腫瘤學(xué)和傳染病方面的機制。

       作為醫學(xué)研究新進(jìn)展訪(fǎng)談系列的一部分，藥明康德最近與Werner博士探討了帕金森病的研究狀況，如何為這一重大未滿(mǎn)足的醫療需求找到有效的治療方法，以及背后的細節科學(xué)。

       Milton Werner博士：我相信，約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）和其他大學(xué)的幾項重要研究，以及Inhibikase對藥物治療功能益處的評估，正在徹底改變人們對帕金森病過(guò)程的生物化學(xué)理解。在過(guò)去兩年中，我們逐漸了解了帕金森病中細胞死亡的酶學(xué)方法以及它與α-突觸核蛋白的關(guān)系，從而使人們事先了解疾病的進(jìn)程——突觸核蛋白聚集或錯誤折疊是帕金森病發(fā)生的必要條件，但這不足以引起疾病。相反，我們認為細胞Abl激酶c-Abl充當疾病途徑中的“檢查點(diǎn)”，其修飾α-突觸核蛋白以產(chǎn)生驅動(dòng)帕金森病的**更強的物質(zhì)。我們的研究結果表明，細胞內的α-突觸核蛋白應成為所有治療方法的焦點(diǎn)。在我們看來(lái)，當細胞內過(guò)程不存在時(shí)，細胞外α-突觸核蛋白是不會(huì )引起疾病的——這是一個(gè)顯著(zhù)的發(fā)現。因此，作為一家公司，我們不相信細胞外α-突觸核蛋白會(huì )驅動(dòng)這種疾病。相反，我們認為是細胞內α-突觸核蛋白驅動(dòng)疾病，并且可以用于多種治療干預。我想說(shuō)，這是我們對帕金森病早期階段研究的革命性發(fā)展。

       藥金森病是由基因異常、環(huán)境因素引起的，還是兩者結明康德：帕合的因素？

       Milton Werner博士：帕金森病是否由基因異常和環(huán)境因素共同引起，我不清楚，后者很難界定。顯而易見(jiàn)的是，帕金森病的發(fā)展源于聚集或錯誤折疊的α-突觸核蛋白導致的損傷，這些α-突觸核蛋白聚集在大腦的受影響區域。點(diǎn)突變或編碼α-突觸核蛋白的基因的其他遺傳異常也與多種疾病過(guò)程直接相關(guān)，但點(diǎn)突變的發(fā)生相當罕見(jiàn)。

       奇怪的是，我們還不知道α-突觸核蛋白在正常人類(lèi)生物學(xué)中的作用，但據我所知，缺乏這種蛋白質(zhì)并不是α-突觸核蛋白敲除小鼠的主要生理問(wèn)題。因此，從根本上說(shuō)，如果缺乏α-突觸核蛋白，人類(lèi)會(huì )發(fā)生什么樣的功能缺陷尚不清楚。我們知道，錯誤折疊的α-突觸核蛋白聚集在細胞內導致神經(jīng)元死亡，而這種死亡通過(guò)c-Abl檢查點(diǎn)信號引發(fā)。而且我們知道，暴露某些物質(zhì)會(huì )引起中樞神經(jīng)系統的氧化損傷，從而導致病理性α-突觸核蛋白的產(chǎn)生。但是，我們不知道這些過(guò)程是如何以及以何種規模發(fā)生在人腦中。因此，雖然環(huán)境因素可能確實(shí)有助于帕金森病的發(fā)展，但我認為這仍然是一個(gè)謎。

       藥明康德：需要哪些科學(xué)突破才能更好地了解帕金森病的發(fā)病原因和進(jìn)展？

       Milton Werner博士：我們認為確定c-Abl激酶是帕金森病發(fā)病過(guò)程的主要驅動(dòng)因素，是一個(gè)開(kāi)創(chuàng )性的發(fā)現，這為帕金森病的發(fā)展機制提供了重要線(xiàn)索，并指出了具體的潛在治療干預措施。至于其他必要的科學(xué)突破包括：帕金森病是何時(shí)開(kāi)始，這是一個(gè)主要的未知項。缺乏早期發(fā)病和疾病進(jìn)展的標志物是藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵需求。

       Inhibikase和其他公司有證據表明，一個(gè)古老假設——帕金森病在胃腸道開(kāi)始，然后擴散到中樞神經(jīng)系統——這可能是真的。多個(gè)實(shí)驗室已經(jīng)發(fā)現，可以通過(guò)在胃腸道中啟動(dòng)這一過(guò)程來(lái)引發(fā)帕金森病。我們的研究人員還發(fā)現，治療由聚集或錯誤折疊的α-突觸核蛋白引起的胃腸道中的神經(jīng)變性可以在大腦中產(chǎn)生作用。最重要的需求不是生化突破，而是了解疾病是如何開(kāi)始的，并在損傷發(fā)生之前確定一個(gè)識別早期疾病的敏感標志物。

       藥明康德：治療帕金森病有哪些主要挑戰？

       Milton Werner博士：我認為帕金森病藥物開(kāi)發(fā)的障礙是缺乏對患者反應的客觀(guān)測量。因為我們無(wú)法進(jìn)入大腦來(lái)跟蹤藥物靶點(diǎn)的變化，所以我們只能依靠主觀(guān)測量，比如病人走路、說(shuō)話(huà)和轉身的情況。雖然這些類(lèi)型的測量可以提供臨床信息，但不能直接與藥物的效果是否產(chǎn)生積極的益處相關(guān)聯(lián)。我們必須依靠動(dòng)物模型來(lái)提供這些信息。

       藥明康德：一個(gè)基因靶點(diǎn)會(huì )有幫助嗎？

       Milton Werner博士：帕金森病的遺傳形式非常罕見(jiàn)——可能占5%-10%的病例。最常見(jiàn)的形式是散發(fā)性突變，從發(fā)展的角度看，主要的挑戰是如何監控大腦中試圖阻斷的物質(zhì)。我們沒(méi)有完善的或易于定義的工具來(lái)衡量藥物治療在大腦中的作用——即使你知道大腦中的靶點(diǎn)，也無(wú)法在沒(méi)有活檢的情況下獲得它，活檢必須在腦干處進(jìn)行，這顯然無(wú)法對活人實(shí)施。

       基因靶點(diǎn)會(huì )有幫助嗎？我不這么認為。我們需要知道α-突觸核蛋白與什么有關(guān)，這可以提供一個(gè)早期標記。我們公司正在探索是否可以將“大腦狀態(tài)”與神經(jīng)元分泌到外周血中的生物標志物關(guān)聯(lián)起來(lái)。我們和其他公司的一些研究都發(fā)現，這些物質(zhì)可以從外周血中分離出來(lái)，我們的一些研究表明，這種方法可能會(huì )產(chǎn)生有用的信息，但目前還不清楚。當然，我們還有一個(gè)治療大腦疾病的老問(wèn)題：小分子藥物不容易進(jìn)入大腦。因此，更好地了解轉運蛋白結構生物學(xué)可能對帕金森病小分子藥物的開(kāi)發(fā)產(chǎn)生重大影響。

       在大分子/生物學(xué)方面：目前臨床試驗中至少有3個(gè)抗體項目，集中在去除大腦中的細胞外α-突觸核蛋白。所有這些都需要抗體治療中突破性的嘗試：每個(gè)患者每月給藥12至15克。大多數抗體藥物以0.3～3mg的劑量輸送到人體。所以，這些試驗向患者提供的治療性抗體，其數量是正常量抗體藥物的1000倍。雖然目前尚不清楚療效，但我預計這種抗體負荷水平會(huì )產(chǎn)生嚴重且持久的副作用。

       藥明康德：Inhibikase是如何治療帕金森病的？

       Milton Werner博士：Inhibikase堅持一種觀(guān)點(diǎn)，認為在受影響的神經(jīng)元中存在著(zhù)控制帕金森病發(fā)展的明確生化路徑。該路徑通過(guò)LAG3和相關(guān)受體將錯誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白轉運到受影響的神經(jīng)元中，一旦進(jìn)入細胞內，就會(huì )觸發(fā)生化級聯(lián)反應，產(chǎn)生兩種作用：c-Abl激酶化學(xué)修飾α-突觸核蛋白，生成**物質(zhì)，驅動(dòng)神經(jīng)元內部的細胞死亡；化學(xué)修飾的α-突觸核蛋白通過(guò)LAG3受體從一個(gè)神經(jīng)元轉運到下一個(gè)神經(jīng)元，從而推動(dòng)疾病進(jìn)展。

       此外，正常的細胞有一種把不正常的蛋白質(zhì)清除的機制，以保護神經(jīng)元的存活，該過(guò)程也受c-Abl調節，有**的alpha synuclein聚集可以在神經(jīng)元之間傳遞，進(jìn)入細胞以后，會(huì )把神經(jīng)元清理有害蛋白的機制抑制。這導致三種類(lèi)型的神經(jīng)細胞死亡。我們相信阻斷c-Abl激酶將保留存活通路，以及防止進(jìn)一步形成有毒形式的突觸核蛋白，防止它們在細胞間的擴散，我們和多個(gè)實(shí)驗室正在合作進(jìn)行這方面的研究。

       因此，Inhibikase專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)一種c-Abl抑制劑，作為帕金森病的疾病修飾療法。

       藥明康德：您使用什么樣的創(chuàng )新方式和策略來(lái)降低藥物研發(fā)風(fēng)險？

       Milton Werner博士：我們正在利用一個(gè)熱門(mén)的治療靶點(diǎn)和藥物類(lèi)別——c-Abl激酶抑制劑，作為改變帕金森病進(jìn)展的新途徑。這類(lèi)分子在人類(lèi)患者中有20年的使用歷史，盡管之前僅用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域。Inhibikase的藥物開(kāi)發(fā)平臺使我們能夠開(kāi)發(fā)一種更有效的新藥，并保留這種已知藥物的安全益處。我們已經(jīng)證明，這種藥物開(kāi)發(fā)策略可以產(chǎn)生一種有效的新藥，在帕金森病的動(dòng)物模型中具有特殊的活性。

       藥明康德：貴公司在這一領(lǐng)域的做法與別人有何不同？

       Milton Werner博士：我們的假設是，錯誤折疊或聚集的α-突觸核蛋白的存在是引起帕金森病的因素，但單獨這個(gè)因素不足以引起疾病。這挑戰了目前疾病過(guò)程的概念。最初這個(gè)策略主要是基于治療阿茲海默病的。我們現在知道阿茲海默病與帕金森病的進(jìn)程沒(méi)有關(guān)系。相反，我們跟大學(xué)合作并參與他們的工作，詳細了解疾病的生物化學(xué)原理。然后，利用小鼠轉基因和嚴格的生物化學(xué)相結合的方法來(lái)證明我們所定義的途徑與疾病有關(guān)，我們的藥物可以逆轉疾病的進(jìn)程。

       我們相信，這是一般中樞神經(jīng)系統疾病藥物研發(fā)的革命性方法。過(guò)去的方法類(lèi)似于：我們無(wú)法進(jìn)入大腦，也不知道怎么觀(guān)察。現在我們采取了發(fā)問(wèn)的方法：是否有我們認為具有神經(jīng)保護作用的藥物，然后再問(wèn)該藥物是否在這種疾病中占有一席之地。事實(shí)證明有。在大腦中發(fā)揮效果是眾所周知的挑戰，但與學(xué)術(shù)機構合作，他們的努力闡明了途徑，我們可以系統地應用我們的藥物、以可預測的方式干擾疾病過(guò)程。因此，Inhibikase采取了一種大膽的方法，將我們所了解的帕金森病過(guò)程的生物化學(xué)知識與已經(jīng)使用了20年的藥物結合起來(lái)。

       藥明康德：未來(lái)五年帕金森病治療將如何演變？

       Milton Werner博士：我認為五年之內，少數公司將擁有獨特的療法，每種療法都會(huì )以不同的方式改變帕金森病。作為一家公司，我們認為治愈是可能的，需要采用聯(lián)合治療策略。如果這種疾病是在早期被發(fā)現的，那么很有可能這類(lèi)患者可以通過(guò)長(cháng)期服用某種藥物而使病情停止發(fā)展。只要藥物的耐受性良好，患者就可以過(guò)相對正常的生活。因此，如果有標記物使我們能夠在更早的階段發(fā)現疾病，那么可以進(jìn)行一種慢性維持類(lèi)型的治療——類(lèi)似于治療HIV感染的藥物治療方案。

       總的來(lái)說(shuō)，我認為在未來(lái)五到六年內，帕金森病將不再是一種進(jìn)行性惡化的毀滅性疾病，而是轉變?yōu)橐环N趨向停止進(jìn)展，并最終治愈的疾病。