今年3月開(kāi)始，羅氏公司的抗腫瘤藥赫賽汀在國內多家醫院出現斷貨情況。羅氏公司表示，其已經(jīng)向國家藥監局申請，將供給中國市場(chǎng)的赫賽汀的生產(chǎn)基地進(jìn)行轉移以提高產(chǎn)能，解決藥荒。

       筆者認為，不論是產(chǎn)能問(wèn)題還是產(chǎn)品調配問(wèn)題，或是其他環(huán)節的問(wèn)題，赫賽汀斷貨至少反映了一個(gè)問(wèn)題，那就是——被支付能力所壓制的市場(chǎng)需求。

       這里，筆者借赫賽汀缺貨這一話(huà)題，對國內靶向HER2的單克隆抗體藥物的研發(fā)現狀和布局情況進(jìn)行梳理，并對國內未來(lái)幾年的市場(chǎng)狀況逐一展望。

       赫賽汀“家族”

       目前全球已經(jīng)上市的3個(gè)靶向HER2單克隆抗體原研藥（Herceptin、Perjeta和Kadcyla）都屬于羅氏公司，Perjeta和Kadcyla是羅氏延長(cháng)Herceptin生命周期的兩種研發(fā)策略

       目前全球已經(jīng)上市的靶向HER2單克隆抗體原研藥有3個(gè)，分別是Herceptin（trastuzumab，曲妥珠單抗）、Perjeta（pertuzumab，帕妥珠單抗）和Kadcyla（trastuzumab emtansine，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物），均屬于羅氏公司。去年，這3個(gè)藥物的全球銷(xiāo)售額分別為70.14億、21.96億和9.14億瑞士法郎，五年復合增長(cháng)率分別為3.6%、61.1%和40.6%，后兩者的增速明顯超過(guò)Herceptin。

       Herceptin目前已獲批的適應癥包括：HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療、與紫杉醇聯(lián)用一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性的轉移性乳腺癌、單藥治療已接受過(guò)一種或多種化療方案的患者以及與化療藥物聯(lián)用治療先前未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性的轉移性胃癌或胃食管連接部癌癥。

       Perjeta獲批的適應癥是與Herceptin及化療藥物聯(lián)用治療HER2陽(yáng)性的、有高復發(fā)風(fēng)險的早期乳腺癌等。也就是說(shuō)，Perjeta的使用是基于Herceptin的聯(lián)合用藥。

       Kadcyla目前獲批的唯一適應癥是先前接受Herceptin與紫杉醇的聯(lián)合用藥治療后發(fā)生轉移的HER2陽(yáng)性的乳腺癌。Kadcyla的主要成分trastuzumab emtansine是在trastuzumab的基礎上連接小分子細胞毒 藥物研制而成。

       因此可以認為，Perjeta和Kadcyla的研發(fā)是羅氏借助治療的層次性延長(cháng)Herceptin生命周期的兩種不同策略（腫瘤耐藥性的出現、新適應癥拓展、專(zhuān)利懸崖等多種因素都會(huì )影響Herceptin的市場(chǎng)前景）。從銷(xiāo)售情況來(lái)看，這兩種策略都取得了顯著(zhù)的成效。

       近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫療法成為腫瘤治療領(lǐng)域的熱門(mén)。而從已獲批藥物的適應癥和臨床在研的適應癥來(lái)看，乳腺癌和胃癌并未成為各大藥企免疫檢查點(diǎn)抑制劑爭相涉足的熱門(mén)領(lǐng)域。因此可以預見(jiàn)，在未來(lái)的幾年內HER2陽(yáng)性的乳腺癌和胃癌依然是靶向HER2抗體類(lèi)藥物的天下（包括Herceptin及其衍生產(chǎn)品，以及其他靶向HER2的抗體類(lèi)藥物）。

       國內研發(fā)“三梯度”

       國內在研的靶向HER2單克隆抗體藥物可分為3類(lèi)：第一類(lèi)是Herceptin的生物類(lèi)似藥，第二類(lèi)是Perjeta和Kadcyla的生物類(lèi)似藥，第三類(lèi)是同靶點(diǎn)創(chuàng )新藥

       文章《Cancer Statistics in China， 2015》基于國家癌癥登記中心的登記數據預測，2015年中國新增乳腺癌的發(fā)病人數約27.24萬(wàn)人，胃癌發(fā)病人數約67.91萬(wàn)人。考慮HER2陽(yáng)性患者的比例和中晚期患者的比例，國內每年新增的適用HER2靶向藥治療的患者人數約有10萬(wàn)人。而據相關(guān)統計，自2002年赫賽汀進(jìn)口到國內以來(lái)，增長(cháng)迅速且穩定，過(guò)去五年的復合增長(cháng)率高達18%。可見(jiàn)，赫賽汀在國內的市場(chǎng)遠未得到覆蓋。于是，靶向HER2抗體類(lèi)藥物的研發(fā)如火如荼。

       赫賽汀生物類(lèi)似藥研發(fā)方面，根據國家藥監局藥品審評中心的數據，截至2018年上半年，共有9家企業(yè)申報了Herceptin生物類(lèi)似藥的臨床試驗（不包括撤回批件的企業(yè)）。

       從臨床試驗進(jìn)度來(lái)看，復宏漢霖、安科生物和沃森生物（嘉和生物）進(jìn)度最快。復宏漢霖的赫賽汀生物類(lèi)似藥HLX02正在進(jìn)行包括歐洲國家在內的國際多中心臨床Ⅲ期試驗，日前該公司宣布與英國Accord Healthcare Limited簽約，授權該公司在歐洲53個(gè)國家和中東及北非地區17個(gè)國家對HLX02進(jìn)行獨家商業(yè)化，顯示出復宏漢霖對HLX02的信心以及國際化的視野和雄心。安科生物和嘉和生物的相應生物類(lèi)似藥的Ⅲ期臨床也在進(jìn)行中，獲批也是大概率事件。

       Perjeta和Kadcyla的生物類(lèi)似藥方面，國內申報相對較少，截至2018年上半年能夠查到的臨床批件共4個(gè)。

       這幾個(gè)申報品種中，齊魯制藥的重組抗HER2結構域Ⅱ人源化單克隆抗體注射液為Perjeta的生物類(lèi)似藥，已進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗（CTR20170991），登記信息顯示其適應癥為晚期乳腺癌。其他3個(gè)品種為Kadcyla的類(lèi)似藥，筆者目前尚未查到臨床試驗的相關(guān)信息。

       而靶向HER2的創(chuàng )新抗體藥物，截至2018年上半年有8家企業(yè)就8個(gè)品種申報臨床試驗，其中進(jìn)度最快的是榮昌生物的ADC藥物，目前Ⅱ期臨床試驗正在招募患者，適應癥為HER2陽(yáng)性的局部晚期或轉移性乳腺癌（CTR20180492）和尿路上皮癌（CTR20180438）。

       這些創(chuàng )新型的HER2靶向性抗體類(lèi)型以ADC藥物為主，共有4個(gè)。也有單克隆抗體（麗珠單抗的重組抗HER2結構域Ⅱ人源化單克隆抗體注射液），還有近年來(lái)興起的雙特異性抗體（友芝友和康寧杰瑞的產(chǎn)品）。另外，第三軍醫大學(xué)西南醫院、廣州復大腫瘤醫院等單位也在開(kāi)發(fā)靶向HER2的CAR-T療法。

       預判國內研發(fā)競爭力

       未來(lái)幾年，國內HER2陽(yáng)性的乳腺癌和胃癌的市場(chǎng)以赫賽汀與其生物類(lèi)似藥的競爭為主旋律。Perjeta和Kadcyla的生物類(lèi)似藥的表現取決于原研藥的推廣情況，創(chuàng )新型的抗體藥物可能也會(huì )逐步擁有自己的一席之地

       赫賽汀的生物類(lèi)似藥

       【關(guān)鍵點(diǎn)】降價(jià)幅度

       去年7月，赫賽汀進(jìn)入國家醫保乙類(lèi)目錄，談判價(jià)格為7600元/支，相比原中標價(jià)下降了67%。參照國外的市場(chǎng)滲透情況和國內的支付環(huán)境，筆者認為生物類(lèi)似藥只有最終價(jià)格相比原研藥至少降低15%，才可能具有競爭優(yōu)勢。相信，控制生產(chǎn)成本和營(yíng)銷(xiāo)成本進(jìn)而控制價(jià)格，并通過(guò)談判進(jìn)入醫保，是國內這些赫賽汀生物類(lèi)似藥項目已進(jìn)入開(kāi)發(fā)后期的企業(yè)所要著(zhù)重考慮的問(wèn)題。

       據國內券商測算，國內曲妥珠單抗的市場(chǎng)規模約為55億元，如果生物類(lèi)似藥的價(jià)格降幅為15%～30%，市場(chǎng)滲透達到30%～50%，則其市場(chǎng)規模約在20億～32億元之間。復宏漢霖、安科生物和嘉和生物的生物類(lèi)似藥研發(fā)最為領(lǐng)先，可能率先進(jìn)入市場(chǎng)，3家企業(yè)爭奪，這一市場(chǎng)還是非常有吸引力。當然，也需要關(guān)注國外上市的生物類(lèi)似藥如Ogivri的跨國競爭。

       Perjeta和Kadcyla的生物類(lèi)似藥

       【關(guān)鍵點(diǎn)】原研藥推廣情況

       從Perjeta和Kadcyla的使用方式來(lái)看，這兩個(gè)同靶點(diǎn)的新型抗體藥物的使用都是基于與Herceptin的聯(lián)合使用。目前Herceptin在全球范圍內處于一線(xiàn)用藥的位置，Perjeta需要與Herceptin聯(lián)合使用，而Kadcyla則明顯是Herceptin單藥或與化療藥物聯(lián)合用藥之后的二線(xiàn)用藥。

       筆者認為，出于既有的用藥策略，這樣的用藥層次在國內也不會(huì )有大的改變，因此Perjeta和Kadcyla的生物類(lèi)似藥應該與原研藥一樣，不會(huì )與赫賽汀競爭一線(xiàn)用藥的地位，而是與原研藥Perjeta和Kadcyla競爭聯(lián)合用藥和二線(xiàn)用藥的市場(chǎng)。

       因此，Perjeta和Kadcyla的生物類(lèi)似藥未來(lái)的市場(chǎng)表現取決于原研藥的推廣情況。Perjeta和Kadcyla的銷(xiāo)售額近五年的復合增長(cháng)率分別達61.1%和40.6%，增長(cháng)迅速，逐步放量的趨勢非常明顯。但由于Perjeta是與Herceptin聯(lián)合用藥，而Kadcyla的定價(jià)較高，因此對于國內市場(chǎng)而言，也需要生物類(lèi)似藥有相當的降價(jià)幅度，才能使得廣大患者可以承受。

       創(chuàng )新抗體藥

       【關(guān)鍵點(diǎn)】更優(yōu)療效或“非劣”療效比降價(jià)幅度

       相比生物類(lèi)似藥，創(chuàng )新藥研發(fā)的技術(shù)風(fēng)險更大，市場(chǎng)情況也要依適應癥和相應臨床效果而定，變數更大。對于創(chuàng )新藥，其競爭優(yōu)勢是具有更優(yōu)的臨床效果或提供突破性的治療方式。

       靶向HER2的創(chuàng )新單克隆抗體或ADC藥物，臨床效果無(wú)法預測，市場(chǎng)推廣存在變數，與既有藥物相比同時(shí)承受研發(fā)風(fēng)險和市場(chǎng)風(fēng)險。唯有在效果非劣的情況下降低價(jià)格或者在價(jià)格相差不大的情況下顯示臨床數據的差異化，才有可能擁有生存空間。

       友芝友的靶向HER2和CD3的雙特異性抗體是近年來(lái)較為流行的抗體藥物新形式，在保留抗體藥物原有作用機制的前提下引導T細胞的殺傷作用，實(shí)現腫瘤免疫。目前這類(lèi)設計在全球范圍內正在廣泛確證之中，希望能給患者帶來(lái)更好的治療效果。

       康寧杰瑞的注射用重組人源化抗HER2雙特異性抗體和上海醫藥的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體組合物本質(zhì)上與Herceptin/Perjeta聯(lián)合用藥是一樣的思路，臨床效果上有希望實(shí)現明顯的差異化。

       CAR-T治療也是近年來(lái)興起的治療方法。對于靶向HER2的CAR-T療法而言，由于適應癥是實(shí)體瘤，治療效果有待驗證。另外，在國內，支付能力的羸弱可能會(huì )嚴重制約細胞治療的市場(chǎng)推廣。因此，筆者認為，CAR-T治療在未來(lái)數年內都很難在國內成為靶向HER2的一線(xiàn)療法。

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       隨著(zhù)羅氏增加產(chǎn)能，赫賽汀“藥荒”現象會(huì )逐步緩解；加之未來(lái)生物類(lèi)似藥的逐個(gè)上市，價(jià)格進(jìn)一步降低，國內市場(chǎng)有望建立一個(gè)更為正常化的藥品供求關(guān)系。