白血病是一種造血干細胞惡性克隆性疾病，又稱(chēng)“血癌”。白血病細胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他非造血組織和器官，同時(shí)抑制正常造血功能。
白血病按照起病的急緩分為急、慢性白血病，急性白血病細胞分化停滯在早期階段，以原始及早幼細胞為主，疾病發(fā)展迅速，病程數月。慢性白血病細胞分化較好，以幼稚或成熟細胞為主，發(fā)展緩慢，病程數年。
臨床上常見(jiàn)的白血病主要有四類(lèi)：急性淋巴細胞白血病（ALL）、急性髓細胞白血病（AML）、慢性髓細胞白血病（CML）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）。我國各型白血病的發(fā)病率依次為AML＞ALL＞CML＞CLL。
我國四大類(lèi)白血病的發(fā)病情況
近年來(lái)，隨著(zhù)新型靶向藥物的不斷推出，白血病臨床治療上取得了突破性成績(jì)，本文對這四類(lèi)白血病靶向治療藥物進(jìn)行盤(pán)點(diǎn)。
AML(急性髓細胞白血病)
AML是成人最常見(jiàn)的急性白血病，也是在常見(jiàn)血液腫瘤控制較差的一個(gè)，復發(fā)率很高。在靶向藥物出現之前，AML患者通常首先進(jìn)行“誘導化療”，常用3+7標準化療（阿糖胞苷7天加上3天的蒽環(huán)類(lèi)抗生素），后續再強化鞏固化療或進(jìn)行異體造血干細胞移植治療。但AML患者中，只有少數能夠成功進(jìn)行骨髓移，大多數不僅可能對化療無(wú)反應而且會(huì )逐漸進(jìn)展成復發(fā)或難治性AML，5年生存率極低。
2000年5月，輝瑞Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 獲得加速批準，作為經(jīng)歷復發(fā)的CD33陽(yáng)性AML老年患者的獨立治療方法，成為首個(gè)可用于A(yíng)ML患者的靶向藥物。但隨后的驗證性臨床試驗因安全性和有效性問(wèn)題在2010年退出市場(chǎng)，不過(guò)輝瑞之后探索了該藥物的低劑量臨床效果，在2017年9月被FDA重新批準上市，用于新診斷CD33陽(yáng)性成人AML患者治療、2歲以上復發(fā)性和難治性AML患者治療。
2017年以來(lái)，FDA先后批準了諾華Midostaurin、新基/agios Enasidenib及agios ivosidenib 等新型AML靶向治療藥物（見(jiàn)下表），為AML患者治療帶來(lái)了新的希望。
AML靶向治療藥物
Midostaurin能抑制FLT3與KIT等在細胞生長(cháng)過(guò)程中的多種關(guān)鍵酶，干擾癌細胞生長(cháng)與增殖，被FDA批準用于與化療聯(lián)合使用治療FLT3陽(yáng)性的急性骨髓性白血病初治患者。AML患者中大約有17%-34%存在FLT3突變，這類(lèi)患者病情發(fā)展迅速且復發(fā)率高，在一項大名為PARIFY的III期臨床中，Midostaurin聯(lián)合阿糖胞苷（cytarabine）+柔紅霉素用于FLT3+AML初診患者，相比僅用化療方案可減少23%的死亡風(fēng)險，中位無(wú)事件生存期顯著(zhù)改善（8.2個(gè)月 vs 3.0個(gè)月）。
Enasidenib是首個(gè)異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）抑制劑，用于攜帶IDH2突變的復發(fā)難治型AML患者治療，AML患者中攜帶IDH2突變的比例大約為8%~19%。該藥物上市是基于一項199人參與的I/II期單臂臨床試驗結果，使用6個(gè)月以上Enasidenib有19%病人完全應答，中位應答時(shí)間為8.2個(gè)月，完全應答人群中位生存期為19.7個(gè)月。
Ivosidenib是一款靶向IDH1酶的抑制劑，用于針對IDH1突變的復發(fā)難治型AML患者，6-10％的AML患者存在IDH1突變。在一項單臂I期臨床試驗中，每日500毫克Ivosidenib在IDH1變異患者產(chǎn)生30%完全應答，中值應答時(shí)間為8.2個(gè)月。總客觀(guān)應答率42%，中值應答時(shí)間為6.5個(gè)月。
急性淋巴細胞白血病AL
急性淋巴細胞性白血病(ALL)是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病。ALL兒童期(0～9歲)為發(fā)病高峰，可占兒童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%-30%左右。
兒童ALL是當今療效、治愈率的惡性腫瘤性疾病之一。截至2012年，小兒ALL的完全緩解（CR）率可達95%以上，5年以上持續完全緩解（CCR）率可達65%～80%。成人ALL的完全緩解率達70%~90%，3~5年無(wú)病生存率達30%~60%。
化療是ALL最主要的治療方法，靶向治療是部分具有特殊靶點(diǎn)患者的治療選擇，是近年來(lái)新開(kāi)展的治療方法。目前獲批藥物主要有伊馬替尼、達沙替尼、泊那替尼等小分子靶向藥物。單抗藥物、細胞治療藥物在成人ALL治療中也取得了顯著(zhù)效果。
ALL靶向藥物
Ph+ALL被視為是ALL中預后較差的亞型，占成人B-ALL的20%~25%，誘導化療中加入TKI抑制劑已經(jīng)成為Ph+ALL患者誘導化療的金標準，伊馬替尼（imatinib）、達沙替尼（dasatinib）、泊那替尼（ponatinib）等一二三代TKI抑制劑誘導治療CR率均超過(guò)90%。
目前抗體藥物、細胞治療藥物用于A(yíng)LL也有了重大進(jìn)展。Blinatumomab是FDA批準的首個(gè)雙特異性抗體，同時(shí)針對腫瘤細胞表面的CD19抗原和T細胞表面的CD13抗原。相比化療藥物，blinatumomab將復發(fā)性或難治性前體B細胞ALL中位生存時(shí)間延長(cháng)了近一倍（7.7個(gè)月 VS 4個(gè)月），且Blinatumomab組的治療12周臨床緩解率更高（34% vs 16%；P＜0.001）。
inotuzumab ozogamicin是靶向CD22的抗體藥物偶聯(lián)物，CD22是一種在幾乎所有的B細胞惡性腫瘤中表達的細胞表面抗原。根據INO-VATE 1022的試驗結果，與標準化療方案相比inotuzumab ozogamicin治療組完全緩解率顯著(zhù)提高(80.7% vs 29.4%)，同時(shí)，與化療相比，inotuzumab ozogamicin也顯著(zhù)延長(cháng)了無(wú)進(jìn)展生存期（中位PFS： 5.0個(gè)月 vs. 1.8個(gè)月），但在OS（總生存期）方面，治療組表現出較長(cháng)OS趨勢，但未達到統計學(xué)顯著(zhù)差異（中位OS：7.7個(gè)月[95% CI, 6.0-9.2] vs. 6.7個(gè)月[95% CI, 4.9-8.3]）。
諾華Tisagenlecleuce的獲批是腫瘤治療的里程碑事件，Tisagenlecleuce是全球首個(gè)獲批的CAR-T細胞療法，Study B2202研究結果顯示，63例患者AL患者中52例實(shí)現應答（CR），其中40例在輸注后的前3個(gè)月內實(shí)現完全緩解（觀(guān)察到腫瘤消失）。52例產(chǎn)生應答患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間4.8個(gè)月。29例患者在諾華提交BLA時(shí)仍維持緩解，這29例患者的隨訪(fǎng)時(shí)間均接近1年。
原標題：火石研究院 | “四大”白血病靶向治療藥物盤(pán)點(diǎn)（上）
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