今天Paratek宣布其改良四環(huán)素omadacycline獲得FDA專家組支持上市用于急性細菌皮膚感染（17票支持、1票反對）和社區(qū)獲得性肺炎（14票支持、四票反對）。Omadacycline有靜脈滴注和口服兩個劑型，前者用于住院治療、后者用于出院后繼續(xù)治療。該產品已經在三個三期臨床達到與莫西沙星比非劣效的試驗終點，PDUFA日期是今年十月。如果FDA批準該藥上市Paratek準備明年開始銷售，專家預計峰值銷售為5億美元。
藥源解析
耐藥菌感染是個已經發(fā)生的健康威脅，而且這個威脅會越來越嚴重。據CDC估計每年美國發(fā)生200萬例耐藥菌感染，死亡23，000人。更嚴重的超級耐藥菌出現也只是早晚的事情，前幾天業(yè)界大佬還警告現在社會對超級耐藥菌的威脅有點漫不經心。2016年美國發(fā)現首例mcr-1多粘菌素耐藥感染、2017年發(fā)生過一起對所有13類抗生素都耐藥死亡案例，而現在的抗生素研發(fā)投入力度確實有輕敵嫌疑。大公司紛紛退出這個領域，最近一個是諾華、上個月宣布退出抗生素研發(fā)。
現在只有一些小公司還奮戰(zhàn)在抗生素領域，但多數在中晚期臨床研究的抗生素都是對已有藥物的微小改進。Omadacycline化學結構與10年前上市的tigecycline只差一個羰基，所有四環(huán)素的關鍵藥效團都沒有變化。去年奧地利生物技術公司Nabriva的lefamulin在一個CABP三期臨床試驗中與莫西沙星比顯示非劣效，結構與葛蘭素老藥Retapamulin也只是側鏈有點區(qū)別。但即使這樣微小變化也不能保證就能和標準療法比達到非劣效、更不用說擊敗標準療法了。如Tetraphase的主打產品eravacycline先后在兩個復雜尿路感染的非劣效三期臨床失敗，現在市值與巔峰時比已經損失90%以上。Cempra的大環(huán)內酯抗生素solithromycin雖然療效達到非劣效，但安全性受到一些質疑、FDA要求再做一個9000人的安全性試驗。Cempra去年幾乎以手上現金儲備價格賣給Merlinta、投資者損失慘重?？股匾话愫铣蓮碗s、構效關系研究難度較大，找到Omadacycline這樣顯示非劣效的新類似物已經不容易，但是這種創(chuàng)新不大可能有效應對超級耐藥菌的入侵。
即使找到能擊敗標準療法新型抗生素，現在超級耐藥菌市場依然十分有限，廠家和投資者回報和所冒的技術和資本風險不成比例。有識之士紛紛提出激勵新型抗生素研發(fā)的鼓勵政策，如2012年的GAIN法案給與新型抗生素5年附加獨占期，今年FDA提出新型抗生素的新穎支付模式、即每個醫(yī)院無論用藥多少都按固定license價收費。2015年賓州大學教授Ezekiel Emanuel提議政府出資20億美元獎勵新型抗生素上市，以補償市場不成熟的損失。但這些鼓勵政策仍然難以有效吸引投資者，雖然也有一些企業(yè)在尋找完全不同的抗生素，如去年羅氏與Warp Drive Bio合作、利用其基因組挖掘技術平臺開發(fā)新型抗生素?；瘜W家Martin Burke則提議一個化學登月計劃，準備用20年時間、花10億美元合成1400個特殊中間體，然后用自動合成儀合成75%的所有天然產物。這個馬歇爾計劃如果得到支持對新型抗生素發(fā)現是個推動，但目前是雷聲大雨點小。Omadacycline只是微量創(chuàng)新，之于超級耐藥菌如同創(chuàng)可貼之于槍傷、實在勉為其難。
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