2018年7月10日，美國FDA再次發(fā)布公告，對氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥的安全性說(shuō)明作出更改，以加強其對**健康和嚴重血糖紊亂的風(fēng)險警告，并使這些警告在所有口服或注射給藥的氟喹諾酮類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)中的表述更加一致。

       一、氟喹諾酮的發(fā)現與發(fā)展

       氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥是一類(lèi)以1，4-二氫-4氧-3-喹啉羧酸為基本結構的廣譜全合成抗菌藥。本類(lèi)藥具有抗菌譜廣，抗菌作用強的特點(diǎn)，殺菌濃度為抑菌濃度(MIC)的2～4倍，同時(shí)生物利用度高，組織滲透性好，價(jià)格較便宜，用藥方便，一直受到臨床重視，至今仍為醫藥工業(yè)研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。

       氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥的作用機制是干擾細菌細胞的DNA復制而呈現殺菌作用，其主要作用的靶酶是拓撲異物酶Ⅱ，即DNA旋轉酶，此酶具有水解ATP和使雙鏈DNA斷裂及重新連接的活性，并催化雙鏈DNA形成雙螺旋，對DNA的復制、轉錄、整合及表達具有十分重要的作用。

       目前多數化學(xué)家及臨床學(xué)者將喹諾酮類(lèi)藥物按開(kāi)發(fā)年代和結構特點(diǎn)分為四代，即萘啶酸為一代，其抗菌譜窄，主要用于大腸桿菌和某些變形桿菌所致尿路感染，現已少用；吡哌酸為二代；80～90年代開(kāi)發(fā)的氟喹諾酮為三代，其結構特點(diǎn)是 C 6上有氟原子， C 7上有哌嗪環(huán)取代基，因此稱(chēng)之為氟喹諾酮；近年開(kāi)發(fā)的為四代。

       迄今為止，面市的喹諾酮類(lèi)產(chǎn)品約30余種，例如諾氟沙星(1978)， 依諾沙星 (1979)， 氧氟沙星(1981)，培氟沙星(1982)，環(huán)丙沙星(1983)，洛美沙星(1990)，托氟沙星(1990)，替馬沙星(1992)，蘆氟沙星(1992)，氟羅沙星(1992)，司帕沙星(1993)，那氟沙星(1993)，左氧氟沙星(1994)，格帕沙星(1997)，曲伐沙星(1997)，阿拉曲沙星(1999)，莫西沙星(1999)，加替沙星(1999)，吉米沙星(2000)等。另外，已完成2-3期臨床試驗的產(chǎn)品約有 50 余種。

       二、氟喹諾酮不良反應事件

       2014年，Miriam van Staveren在加那利群島度假時(shí)感染生病。當地的醫生給她開(kāi)了六天的常用抗生素左氧氟沙星。三周后她回到阿姆斯特的家中，但她的跟腱開(kāi)始疼痛，然后是膝蓋和肩膀，之后腿部和腳部開(kāi)始出現刺痛，并伴隨著(zhù)疲勞和抑郁。Van Staveren堅信這一切都是抗生素導致的副作用。

       Van Staveren并不是唯一的受害者。1998年美國記者Stephen Fried出版了一本書(shū)《苦藥丸》，里面描述了氧氟沙星對妻子的嚴重和持久的神經(jīng)反應的情節。這導致2001年喹諾酮類(lèi)抗生素不良反應報告的網(wǎng)絡(luò )大討論，有5000多個(gè)跟貼。在一些網(wǎng)站上和Facebook群組中(例如Floxie Hope和My Quin Story)，成千上萬(wàn)接受氟喹諾酮治療后患病的人聚集在一起分享他們的經(jīng)歷。其中許多人描述了一種漸進(jìn)的破壞性病癥，包括從**疾病和感覺(jué)障礙到肌肉、肌腱和神經(jīng)的問(wèn)題，這些癥狀在他們停止服用藥物之后繼續存在，他們稱(chēng)之為“Floxed”(“被氟擊了”)。

       然而，左氧氟沙星仍是最常用的處方抗生素之一，在美國，僅2015年一年，醫生就開(kāi)出了3200萬(wàn)張這類(lèi)藥物的處方，使其成為美國第四大最常用抗生素類(lèi)別。

       三、FDA多次發(fā)出安全警示

       從20世紀80年代到2015年年底，FDA收到了超過(guò)6萬(wàn)名患者的報告，其中詳細描述了與5種氟喹諾酮類(lèi)藥物相關(guān)的數十萬(wàn)例“嚴重不良事件”，最常見(jiàn)的是肌腱斷裂，以及神經(jīng)系統和**病學(xué)癥狀，其中包括6575例死亡報告。FDA表示，不良事件報告來(lái)自藥品制造商、醫生和患者，不能作為嚴重程度的結論最終證據。

       南卡羅來(lái)納州大學(xué)藥學(xué)院Charles Bennett說(shuō)，考慮到不良事件報告給FDA的比例不足10%，說(shuō)明僅在美國氟喹諾酮類(lèi)藥物的傷害就可能會(huì )有非常大的規模。

       直到2008年，FDA宣布在服用氟喹諾酮類(lèi)抗生素標記肌腱斷裂的黑框警告。(黑框警告是藥物標簽上用黑色框標記副作用，呼吁人們關(guān)注嚴重或危及生命的風(fēng)險，患者對藥物制造商發(fā)起訴訟，控告沒(méi)有被充分告知風(fēng)險)。2013年再次增加了一個(gè)不可逆轉的神經(jīng)損害的危險。

       2015年11月，FDA根據178例病例投票承認氟喹諾酮相關(guān)殘疾FQAD的定義，即健康人群為治療不嚴重疾病服用氟喹諾酮類(lèi)藥物后，導致殘疾或潛在不可逆損傷。FDA還指出，氟喹諾酮類(lèi)藥物嚴重不良事件報告相比于其他抗生素，發(fā)生更高比例的殘疾現象。

       2016年12月，FDA加強了關(guān)于氟喹諾酮類(lèi)藥物與肌腱、肌肉、關(guān)節、神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統致殘和潛在永久性副作用的相關(guān)警告。由于這些嚴重副作用通常超過(guò)急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性細菌惡化和無(wú)并發(fā)癥的尿路感染患者的獲益，因此FDA確定氟喹諾酮類(lèi)藥物不應用于上述感染的治療，除非無(wú)其他合適的替代藥物。

       2017年，加拿大衛生部在FDA對全身性(口服或注射)氟喹諾酮類(lèi)藥物進(jìn)行審查之后，啟動(dòng)了一項安全性審查。基于FDA關(guān)于氟喹諾酮類(lèi)藥物與持續性(停止氟喹諾酮類(lèi)藥物后持續30天或以上)和致殘副作用相關(guān)的審查結果，此次安全性審查的重點(diǎn)是已知嚴重副作用，包括：肌腱炎／肌腱病變(肌腱炎癥)、周?chē)窠?jīng)病變(累及神經(jīng)的損傷或異常)、重癥肌無(wú)力(慢性自身免疫性疾病)惡化、超敏反應和嚴重皮膚反應、**障礙、抑郁與自殺／自傷、驚厥(癲癇發(fā)作)、心血管疾病、光**(光敏感性)和視覺(jué)障礙。加拿大衛生部分析了115份與氟喹諾酮類(lèi)藥物使用相關(guān)的持續性和致殘性副作用報告。在78份報告中，使用氟喹諾酮類(lèi)藥物與持續性致殘很可能(29例)或可能(49例)相關(guān)。鑒此，加拿大衛生部認為，一些與氟喹諾酮類(lèi)藥物使用有關(guān)的已知副作用可能具有持續性和／或致殘性，特別是肌腱炎／肌腱病變、周?chē)窠?jīng)病變和中樞神經(jīng)系統疾病。加拿大衛生部與生產(chǎn)商合作，更新了加拿大所有已上市的全身給藥(口服或注射)氟喹諾酮類(lèi)藥物的安全性信息。

       2018年7月10日，美國FDA再次發(fā)布公告，以加強其對氟喹諾酮**健康和嚴重血糖紊亂的風(fēng)險警告，更新后的說(shuō)明書(shū)將要求對心理健康副作用與其它中樞神經(jīng)系統副作用分開(kāi)列出，并在這類(lèi)藥品標簽上保持一致。所有氟喹諾酮類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)中包含的心理健康副作用包括注意力、定向障礙、激動(dòng)、神經(jīng)質(zhì)、記憶障礙和譫妄等。同時(shí)，FDA進(jìn)行的審查結果發(fā)現，使用氟喹諾酮類(lèi)藥物者會(huì )出現低血糖昏迷。因此，現在需要對所有全身性氟喹諾酮類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)的血糖紊亂進(jìn)行敘述，使其明確反映低血糖昏迷的潛在風(fēng)險。

       然而，根據CDC的數據，盡管在過(guò)去的4～5年時(shí)間里，單是氟喹諾酮類(lèi)藥物的標簽就已經(jīng)修改了20次，但是2011年-2015年這類(lèi)藥物的處方量并沒(méi)有下降。這表明官方的警告還不足以讓醫生改變他們的習慣。一家名為IQVIA的健康數據公司提供給《自然》雜志但未正式公布的數據顯示，美國氟喹諾酮類(lèi)抗生素處方量在2016年下降了約10%，而2017年上半年的統計數字表明處方量再次下降。

       目前，通過(guò)對臨床常用氟喹諾酮類(lèi)藥物的不良反應進(jìn)行分析，研究其不良反應的機制與化學(xué)結構的關(guān)系，其中N1、C5、C7、C8取代基與不良反應的程度相關(guān)；C2的H、C6的F均不可取代，與抗菌藥效關(guān)系密切，與不良反應無(wú)關(guān)；C3、C4與DNA螺旋酶結合，也與藥物間相互作用有關(guān)。經(jīng)驗表明，臨床醫師在新藥應用與研究開(kāi)發(fā)中了解藥物不良反應的監測資料是十分重要的。

       參考資料：

       1. 嚴寶霞主編,抗感染藥物的臨床應用,化學(xué)工業(yè)出版社,2002年01月第1版。

       2. o Marchant.When antibiotics turntoxic. Nature, J (2018) 555: 431-433.

       3.FDA發(fā)布公告：氟喹諾酮類(lèi)藥品被要求做安全性說(shuō)明更新，http://tech.sina.com.cn/roll/2018-07-12/doc-ihfefkqq9074218.shtml。

       4.FDA Adds Stronger Warnings to Fluoroquinolones，https://www.webmd.com/cold-and-flu/news/20180711/fda-adds-stronger-warnings-to-fluoroquinolones Fluoroquinolones Not First Line: FDAAdvisory Reinforces Standard Practice in Ambulatory Care.Medscape.2016.

       5.王浴生，氟喹諾酮類(lèi)藥物不良反應的機制與化學(xué)結構的關(guān)系，藥物不良反應雜志，2005年第6期。

       原標題：淺談氟喹諾酮類(lèi)藥品副作用-FDA再次要求更新安全性說(shuō)明