2018年8月，歐盟委員會(huì ) (European Commission)批準了枸櫞酸托法替尼(Tofacitinib)的一項新臨床適應癥 ，主要包括治療成人中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎疾病。本次批準托法替尼的治療方案為首次口服劑量10毫克，隨后5毫克或10毫克每次，每天兩次，并要求至少持續維持治療8 周。此次批準的托法替尼是第一個(gè)被批準用于潰瘍性結腸炎的JAK 抑制劑。
潰瘍性結腸炎是一種原因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層。病變多位于乙狀結腸和直腸，也可延伸至降結腸，甚至整個(gè)結腸。病程漫長(cháng)，常反復發(fā)作。本病見(jiàn)于任何年齡，但20～30歲最多見(jiàn)。在此之前，中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎的主要治療藥物是柳氮磺胺吡啶、水楊酸制劑，如艾迪莎、美沙拉嗪等，無(wú)有效的針對性的治療藥物。此病歐美發(fā)達地區發(fā)病率高于亞洲國家，但已有的研究發(fā)現，亞洲國家隨著(zhù)生活水平的提高，發(fā)病率逐年上升。飲食結構的改變，尤其是蛋奶制品、肉類(lèi)食品的攝入增加，可能導致發(fā)病率增加。例如，日本戰后經(jīng)濟高速增長(cháng)，其發(fā)病率增加15 倍。該病如果長(cháng)期不愈則可導致患結腸癌的風(fēng)險急劇增加。潰瘍性結腸炎屬于炎癥性腸病范疇，是全球性消化內科的常見(jiàn)疑難病之一。目前，我國潰瘍性結腸炎發(fā)病率逐年增高，仍舊無(wú)法徹底治愈。
枸櫞酸托法替尼由輝瑞公司原研，2012年美國FDA批準托法替尼治療對氨甲喋呤無(wú)足夠應答或不能耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎成人患者的治療。就藥理作用機制而言，托法替尼一種新型的在研口服蛋白酪氨酸激酶（JAK）抑制劑。通過(guò)抑制JAK通路-細胞內在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎中發(fā)揮顯著(zhù)作用的信號轉導通路。JAKs是胞內酶傳遞信號，產(chǎn)生細胞因子或與細胞膜上生長(cháng)因子受體相互作用。JAK激酶，是一個(gè)細胞內非受體酪氨酸激酶家族，介導細胞因子產(chǎn)生的信號，并通過(guò)JAK-STAT信號通路傳遞下去。JAK/STAT信號通路是一條由多種免疫相關(guān)的細胞因子受體刺激的信號轉導通路，這些因子包括白介素類(lèi) ( 如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21 等) 、干擾素類(lèi) ( 包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等)，其在參與免疫調節、免疫細胞增 殖等生物學(xué)過(guò)程中起關(guān)鍵作用。因此，抑制了JAK通路，可能導致人體內多種免疫激活通路抑制，從而發(fā)揮包括此次新獲批的臨床適應癥疾病的治療效果。
此次托法替尼在治療腸炎中新適應癥的拓展，為自身免疫疾病臨床治療方案開(kāi)拓了新的治療視角，將成為炎性腸炎治療發(fā)展史上的一個(gè)重要里程碑。此外，托法替尼作為一種小分子化合物，同樣面臨專(zhuān)利懸崖，其化合物專(zhuān)利將于2020年到期，晶型專(zhuān)利于2022年到期。托法替尼新穎的作用機制，方便的給藥途徑，明顯的療效，即將到期的專(zhuān)利，可以預見(jiàn)不久的將來(lái)，大量廉價(jià)仿制藥的上市將為我國廣大的患者帶來(lái)福音。
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作者簡(jiǎn)介：藕美，藥物化學(xué)碩士，主管藥師，主要研究方向：液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，臨床藥物的檢測，治療藥物的監測以及藥物代謝的研究。
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