7月25日，在美國伊利諾伊州芝加哥舉行的2018年阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議（AAIC）上，作為會(huì )議DT-01“治療的最新進(jìn)展”的一部分（演講編號：DT-01-07），衛材株式會(huì )社（總部位于日本東京，現任社長(cháng)為內藤晴夫，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“衛材”）和渤健（Biogen）（納斯達克代碼: BIIB）（總部位于美國馬薩諸塞州劍橋，首席執行官：Michel Vounatsos）宣布了 BAN2401（抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）在856例早期阿爾茨海默病患者中的II期研究（201研究）的詳細結果。此摘要在 AAIC 上被接受為最新突破性口頭報告。

       201研究（ClinicalTrials.gov 登記號 NCT01767311）是一項在856例由阿爾茨海默病（AD）導致的輕度認知功能障礙（MCI）或輕度AD型癡呆（統稱(chēng)為早期阿爾茨海默病）并確認存在腦淀粉樣病理改變的患者中進(jìn)行的安慰劑對照、雙盲、平行、隨機II期臨床研究。患者被隨機分配到五個(gè)劑量治療組，分別是：每?jì)芍?.5 mg/kg、每月5 mg/kg、每?jì)芍? mg/kg、每月10 mg/kg和每?jì)芍?0 mg/kg，或者被分配到安慰劑組。本研究采用貝葉斯自適應隨機化設計，根據中期分析的結果，將新招募的患者自動(dòng)分配到顯示療效更好的治療組。

       7月25日，在美國伊利諾伊州芝加哥舉行的2018年阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議（AAIC）上，衛材株式會(huì )社和渤健宣布了BAN2401（抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）在856例早期阿爾茨海默病患者中的II期研究（201研究）的詳細結果。

       本研究評估了衡量潛在疾病病理生理學(xué)的生物標志物從基線(xiàn)到18個(gè)月的變化，包括用淀粉樣蛋白 PET（正電子層析成像）測量的淀粉樣蛋白在腦內積聚的變化。從基線(xiàn)到治療18個(gè)月，也對研究終點(diǎn)阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMs）、阿爾茨海默病評定量表-認知量表（ADAS-COG）和臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR-SB）進(jìn)行了評估。

       通過(guò)貝葉斯中期分析，劑量每月10 mg/kg和每?jì)芍?0 mg/kg被確定為的是在試驗早期具有較高療效的治療劑量，因此，分配給這些治療組的患者比例更大（安慰劑：247例患者，每?jì)芍?.5 mg/kg：52例患者，每月5 mg/kg：51例患者，每?jì)芍? mg/kg：92例患者，每月10 mg/kg：253例患者，每?jì)芍?0 mg/kg：161例患者）。按照2014年7月的法規要求（美國以外），分配到每?jì)芍?0 mg/kg組的 APOE4 攜帶者受到限制，導致該組中 APOE4 攜帶者更少，更多的患者被分配到每月10 mg/kg治療組。

       經(jīng)淀粉樣蛋白 PET 測定，BAN2401 顯示出淀粉樣斑塊的劑量依賴(lài)性減少，且所有劑量治療組均存在顯著(zhù)統計學(xué)差異的減少。BAN2401 劑量（每?jì)芍?0 mg/kg）時(shí)，使用標準化 PET，按 Centiloid 量表測量，分析腦中淀粉樣蛋白的積聚，顯示出測定的平均值在基線(xiàn)為74.5，18個(gè)月為5.5。使用混合模型重復測量（MMRM），淀粉樣蛋白負荷平均減少70個(gè)單位，差異有統計學(xué)意義（p<0.0001）。在淀粉樣蛋白 PET 圖像視覺(jué)讀取中，BAN2401 顯示出淀粉樣蛋白陽(yáng)性至陰性的劑量依賴(lài)性轉換，在劑量時(shí)，81%的患者在18個(gè)月內從淀粉樣蛋白陽(yáng)性轉為陰性（p<0.0001）。

       在18個(gè)月最終療效時(shí)間點(diǎn)上預定義的臨床終點(diǎn)的常規統計方法證實(shí)了 ADCOMS 從基線(xiàn)的認知功能衰退存在劑量依賴(lài)性減緩。與安慰劑相比，每?jì)芍?0 mg/kg 的劑量組顯示出18個(gè)月時(shí)臨床衰退存在在統計學(xué)上顯著(zhù)減緩30% (p=0.034)。早在6個(gè)月（p<0.05）以及12月時(shí)（p<0.05），觀(guān)察到 ADCOMS 衰退存在統計學(xué)上顯著(zhù)減慢。對于 BAN2401，也觀(guān)察到了從基線(xiàn) ADAS-Cog 的認知下降的劑量依賴(lài)性減緩；與安慰劑相比，使用治療劑量的 BAN2401，顯示出18個(gè)月時(shí)臨床衰退的顯著(zhù)減緩（減緩下降47%，p=0.017）。此外，觀(guān)察到從基線(xiàn) CDR-SB 認知衰退的劑量依賴(lài)性減緩，在研究期間超過(guò)預先規定的25%的差異。18個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，治療劑量的 BAN2401 的 CDR-SB 臨床下降減緩26%。安慰劑組的臨床衰退率與美國阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計劃（ADNI）的研究結果一致。

       在12個(gè)月的 ADCOMS 的貝葉斯分析中，劑量的 BAN2401 比安慰劑臨床衰退更慢的概率為98%。雖然與安慰劑相比，臨床上顯著(zhù)的差異（臨床衰退減緩25%或更多），12個(gè)月時(shí)早期成功的標準被預先設定為80%或更高的估計概率，根據貝葉斯分析，該標準的實(shí)際概率為64%。

       觀(guān)察到 BA2401 治療患者腦脊液（CSF）中Aβ水平的劑量依賴(lài)性增加（18個(gè)月劑量：p<0.0001）。接受10 mg/kg BAN2401（每月或每?jì)芍埽┑幕颊呔C合分析證實(shí)與安慰劑相比，總tau隨時(shí)間從頭到尾顯著(zhù)降低（p<0.05）。

       經(jīng)過(guò)18個(gè)月的服藥研究，BAN2401 顯示出可接受的耐受性。安慰劑組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為26.5%，每月10 mg/kg治療組為53.4%，每?jì)芍?0 mg/kg治療組為47.2%。最常見(jiàn)的治療出現的不良事件是淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA）和輸注相關(guān)反應。在治療劑量下，ARIA-E（水腫）發(fā)生率為9.9%；其他治療組不超過(guò)10%。在劑量，APOE4 攜帶者中 ARIA-E 發(fā)生率為14.6%。按照方案，所有在 MRI 上出現 ARIA-E 的患者均應停止本研究。安慰劑組嚴重不良事件發(fā)生率為17.6%，每月10 mg/kg治療組為12.3%，每?jì)芍?0 mg/kg治療組為15.5%。

       本新聞稿討論了藥物在研發(fā)中的研究性用途，并非旨在傳遞關(guān)于有效性或安全性的結論。在此無(wú)法保證該藥物研究能夠成功完成臨床開(kāi)發(fā)或獲得監管當局的批準。

       1、BAN2401

       BAN2401 是一種用于治療阿爾茨海默病的人源化單克隆抗體，其為衛材與 BioArctic 之間戰略研究聯(lián)盟的研究成果。BAN2401 通過(guò)選擇性結合來(lái)中和并消除參與阿爾茨海默病神經(jīng)退行性變化過(guò)程的可溶性**Aβ聚集體。因此，BAN2401 可能會(huì )對疾病病理產(chǎn)生作用并減緩疾病進(jìn)展。根據2007年12月與 BioArctic 達成的協(xié)議，衛材獲得了在全球研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售用于治療阿爾茨海默病的 BAN2401 的權利。2014年3月，衛材與渤健（Biogen）就 BAN2401 簽訂了一份聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，雙方于2017年10月對該協(xié)議進(jìn)行了修訂。

       2、201研究

       201研究是一項在856例由于阿爾茨海默病（AD）導致的輕度認知功能障礙（MCI）或輕度AD型癡呆（統稱(chēng)為“早期阿爾茨海默病”）并確認存在腦淀粉樣病理改變的患者中進(jìn)行的安慰劑對照、雙盲、平行、隨機II期臨床研究。本研究采用貝葉斯自適應隨機化設計，根據中期分析的結果，將新招募的患者自動(dòng)分配到顯示療效更好的治療組。研究設計包括五個(gè)劑量治療組和安慰劑組，并通過(guò)16項評估早期成功可能性的中期分析、1項基于12個(gè)月時(shí) ADCOMS 的分析以及1項18個(gè)月時(shí)的全面最終分析，考慮將 BAN2401 的療效以及劑量效應作為探索性終點(diǎn)。接受 BAN2401 治療的患者被隨機分配至5個(gè)劑量方案組，每?jì)芍?.5 mg/kg（52例患者）、每月5 mg/kg（51例患者）、每?jì)芍? mg/kg（92例患者）、每月10 mg/kg（253例患者）以及每?jì)芍?0 mg/kg（161例患者）。生物標志物終點(diǎn)包括通過(guò)淀粉樣蛋白 PET（正電子發(fā)射斷層掃描）測量發(fā)現腦中以及腦脊液（CSF）中的Aβ積聚變化，而 ADCOMS（阿爾茨海默病綜合評分）、臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR-SB）和阿爾茨海默病評估量表 - 認知分量表（ADAS-Cog）則作為療效終點(diǎn)（臨床）進(jìn)行評估。

       3、ADCOMS

       ADCOMS（AD綜合評分）由衛材開(kāi)發(fā)，結合了 ADAS-Cog（阿爾茨海默病評估量表 - 認知分量表）、CDR-SB（臨床癡呆綜合匯總評定量表）和 MMSE（簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表）中的項目，能夠靈敏地檢測出早期阿爾茨海默病癥狀的臨床功能變化和記憶變化。本研究201利用 ADCOMS 作為評估臨床癥狀的主要終點(diǎn)。

       4、淀粉樣蛋白 PET 成像

       淀粉樣蛋白 PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像是一種診斷方法，能夠顯示腦中存在的淀粉樣斑塊，并通過(guò)給予微量可特異性結合淀粉樣斑塊并用正電子進(jìn)行標記的 PET 示蹤劑定量評估腦內淀粉樣蛋白斑塊的分布和聚集情況。淀粉樣蛋白 PET 成像能夠評估病理改變并輔助診斷阿爾茨海默病（包括MCI）患者，并根據淀粉樣蛋白假設估計疾病修飾治療藥物劑的臨床療效。SUVr（標準攝取值比）用于計算腦內感興趣區域與腦區域（參考區域）的 PET 示蹤劑累積強度的比率，后者可顯示 PET 示蹤劑低而穩定的累積情況。這些 SUVr 值可用于定量比較和評估淀粉樣蛋白的積聚。當整合和評估由不同示蹤劑測量的Aβ累積變化的生物標志物時(shí)，則需要補償 PET 示蹤劑之間測量值的差異。這促使 GAIIN Centiloid 項目開(kāi)發(fā)出了百分制量表（稱(chēng)為“Centiloid”），“高確定性”淀粉樣蛋白陰性受試者的平均值為零，而“典型”阿爾茨海默病（AD）患者的平均值為100（Klunk et al., 2015）。在本研究中，該 Centiloid 量表用于標準化 SUVr 測量值以評估淀粉樣蛋白負荷的減少。

       5、衛材和渤健（Biogen）關(guān)于阿爾茨海默病的聯(lián)合開(kāi)發(fā)協(xié)議

       衛材和渤健（Biogen）在阿爾茨海默病治療的聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化方面進(jìn)行了大量合作。衛材是聯(lián)合開(kāi)發(fā) Elenbecestat（一種BACE抑制劑）和 BAN2401（一種抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體）的主導者，而渤健（Biogen）是聯(lián)合開(kāi)發(fā) Aducanumab（渤健（Biogen）用于阿爾茨海默病患者的試驗用抗淀粉樣蛋白β（Aβ）抗體）的主導者，兩家公司計劃尋求這三種化合物在全球范圍內的上市許可。如果獲得批準，雙方公司還將在主要市場(chǎng)（如美國、歐盟和日本）共同推廣產(chǎn)品。對于 BAN2401 和 Elenbecestat，兩家公司將平均分攤總體成本，包括研發(fā)費用。衛材將在獲得上市許可后接受 Elenbecestat 和 BAN2401 的所有銷(xiāo)售預訂并進(jìn)行發(fā)布，并且兩家公司將均享利潤。

       6、關(guān)于衛材株式會(huì )社

       衛材株式會(huì )社是總部位于日本的全球領(lǐng)先的醫藥研發(fā)公司。我們公司的使命是“我們將患者及家屬的利益放在首位，為提升其福祉做出貢獻。”，我們稱(chēng)之為“關(guān)心人類(lèi)健康（hhc）”理念。全球約有10000名員工分別工作在研發(fā)中心、生產(chǎn)基地及銷(xiāo)售子公司。我們致力于通過(guò)提供創(chuàng )新產(chǎn)品以解決未被滿(mǎn)足的醫療需求來(lái)實(shí)現我們的 hhc 理念，特別關(guān)注神經(jīng)科學(xué)和腫瘤學(xué)兩大戰略領(lǐng)域。

       通過(guò)研發(fā)和銷(xiāo)售安理申（用于治療阿爾茨海默病及路易體癡呆的藥物）的經(jīng)驗，，衛材已建立了涵蓋每個(gè)社區的患者，并協(xié)調各個(gè)利益相關(guān)者（包括：政府、醫療專(zhuān)業(yè)人士及照護者）的社會(huì )環(huán)境，且在全球舉辦了超一萬(wàn)次有關(guān)癡呆認知的活動(dòng)。作為在癡呆治療領(lǐng)域的先驅?zhuān)l材不僅研發(fā)下一代治療藥物，同時(shí)也研發(fā)診斷方法并提供解決方案。

       關(guān)于衛材株式會(huì )社的更多信息，請訪(fǎng)問(wèn)www.eisai.com。

       7、關(guān)于渤健（Biogen）

       在渤健（Biogen），我們的使命清晰明確：我們是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的先鋒。渤健（Biogen）為全球罹患嚴重神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病的人群探尋、研發(fā)和提供創(chuàng )新療法。渤健（Biogen）是 Charles Weissmann，Heinz Schaller，Kenneth Murray 與諾貝爾獎獲得者 Walter Gilbert 和 Phillip Sharp 攜手在1978年成立的全球首批生物技術(shù)公司之一，今天渤健（Biogen）擁有治療多發(fā)性硬化癥的領(lǐng)先藥物組合; 推出第一個(gè)也是唯一一個(gè)批準用于脊髓性肌萎縮的治療藥物；并專(zhuān)注于推進(jìn)阿爾茨海默癥和癡呆、神經(jīng)免疫學(xué)、運動(dòng)障礙、神經(jīng)肌肉疾病、疼痛、眼科、神經(jīng)**病學(xué)和急性神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)研究項目。渤健（Biogen）還生產(chǎn)和推廣先進(jìn)生物制劑的生物仿制藥。了解更多信息，請訪(fǎng)問(wèn)www.biogen.com。

       8、關(guān)于 BioArctic AB

       BioArctic AB（publ）是一家瑞典的研發(fā)型生物制藥公司，致力于疾病修飾治療和可靠的生物標志物及神經(jīng)退行性疾病診斷，如：阿爾茨海默病和帕金森病。公司也在研發(fā)完全性脊髓損傷的潛在療法。BioArctic 關(guān)注高度未被滿(mǎn)足的醫療需求領(lǐng)域的創(chuàng )新治療。基于瑞典烏普薩拉大學(xué)的創(chuàng )新研究，公司創(chuàng )立于2003年。與各大學(xué)以及我們全球重要戰略伙伴（包括：衛材的阿爾茨海默病項目以及艾伯維的帕金森病項目）的合作對公司至關(guān)重要。項目是對與全球醫藥公司合作的全資金項目以及具有顯著(zhù)市場(chǎng)潛力和對外許可潛力的創(chuàng )新自研項目的整合。BioArctic 的B股已在納斯達克斯德哥爾摩證券交易所上市。

       渤健（Biogen）安全港聲明

       本新聞稿包含前瞻性陳述，包括根據1995年《私人證券訴訟改革法案》的安全港條款， BAN2401 II期研究結果的陳述；BAN2401 潛在的臨床療效；BAN2401 的潛在效益、安全性和有效性以及治療其他神經(jīng)系統疾病；BAN2401 臨床開(kāi)發(fā)方案；與藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化相關(guān)的風(fēng)險和不確定性；當前和未來(lái)監管文件的時(shí)間和狀態(tài)；渤健（Biogen）的戰略與計劃；預期效益以及渤健（Biogen）與衛材合作安排的可能性；渤健（Biogen）的商業(yè)經(jīng)營(yíng)潛力和渠道項目，包括 BAN2401、Elenbecestat 和 Aducanumab。這些前瞻性陳述可能伴有諸如：“目標”、“預計”、“相信”、“可以”、“估計”、“除外”、“預測”、“打算”、“也許”、“計劃”、“潛力”、“可能”“將會(huì )”等措詞以及其他含義類(lèi)似的措詞和用語(yǔ)。藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化具有高風(fēng)險，并且只有少數研究和開(kāi)發(fā)計劃能夠實(shí)現產(chǎn)品的商業(yè)化。早期臨床試驗的結果可能無(wú)法指示完整結果或者后期或更大規模臨床試驗的結果，亦無(wú)法確保獲得監管部門(mén)的批準。讀者不應過(guò)分依賴(lài)這些陳述或科學(xué)數據。

       這些陳述涉及各種風(fēng)險和不確定因素，有可能導致實(shí)際結果與這些陳述所反映的內容有實(shí)質(zhì)性的差距，包括但不限于：臨床試驗中獲得的額外數據、分析或結果可能引起的意外問(wèn)題；監管機構可能要求提供額外信息或進(jìn)一步研究或者監管機構可能拒絕批準或推遲批準渤健（Biogen）的候選藥物（包括 BAN2401、Elenbecestat 和/或 Aducanumab）；發(fā)生不良安全事件；意外費用或延誤的風(fēng)險；其他意外障礙的風(fēng)險；BAN2401、Elenbecestat 和/或 Aducanumab 的開(kāi)發(fā)和潛在商業(yè)化能否取得成功存在不確定性（這可能受到其他因素的影響，其中包括但不限于額外數據或分析引起的意外問(wèn)題、發(fā)生不良安全事件、在某些司法管轄區未獲得監管部門(mén)的批準，渤健（Biogen）的數據、知識產(chǎn)權和其他所有權未能得到保護和執行以及與知識產(chǎn)權索賠和異議相關(guān)的不確定性）；關(guān)于渤健（Biogen）與衛材合作研發(fā)的預期收益和潛力是否能夠實(shí)現具有不確定性；產(chǎn)品責任索賠；以及第三方合作風(fēng)險。上述內容列出可能導致實(shí)際結果與渤健（Biogen）在任何前瞻性陳述中所述預期不一致的許多（但非全部）因素。投資者應當考慮這一警示性聲明，以及渤健（Biogen）在最近的年度報告或季度報告以及渤健（Biogen）向美國證券交易委員會(huì )提交的其他報告中列明的風(fēng)險因素。這些陳述的依據是渤健（Biogen）當前的信念和期望，僅在本新聞稿發(fā)布之日作出。無(wú)論是否由于新信息、未來(lái)開(kāi)發(fā)或其他事由導致任何前瞻性陳述發(fā)生變更，渤健（Biogen）均不承擔對其進(jìn)行公開(kāi)更新的義務(wù)。

       消息來(lái)源: 衛材株式會(huì )社

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