含氟基團引入小結

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作者：乙醇來(lái)源：藥渡

2018-08-01

由于氟原子及含氟基團的特殊性質(zhì)，使得含氟有機物的應用越來(lái)越多，在新藥研發(fā)領(lǐng)域應用也是極其廣泛。遺憾的是自然界中天然的含氟有機物非常少見(jiàn)，因此向有機分子中選擇性的引入氟原子或含氟基團對于藥物/合成化學(xué)家來(lái)說(shuō)就顯得非常重要。筆者就含氟基團的引入做一個(gè)簡(jiǎn)單的小結，希望可以在大家的日常合成實(shí)驗中能有點(diǎn)滴幫助，筆者就很滿(mǎn)足了。目前氟原子的引入大致可分為二類(lèi)。

1、直接氟化法：即通過(guò)氟化試劑將氟原子引入到有機分子中，但是直接氟化反應劇烈，難以控制，一般只是理論上的方法，實(shí)際在實(shí)驗室工作中用到的很少。

2、含氟砌塊法：即通過(guò)含氟原料的親核/親電取代等反應引入氟原子或含氟基團到有機分子中實(shí)現分子含氟化的轉化。(此定義是筆者自己定義的，確切與否，望讀者自行判斷)這種方法一般具有選擇性好、反應溫和、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，因此在實(shí)際工作中也是此類(lèi)方法應用最多，最受化學(xué)家的青睞。

常用氟化試劑作用簡(jiǎn)介

1) Ishikawa 試劑反應條件溫和，選擇性高，分子中的環(huán)氧鍵、雙鍵、保護基不受影響；能夠與伯醇、仲醇和叔醇發(fā)生取代反應，其中伯醇反應性能比較好，仲醇和叔醇會(huì )有消除或偶聯(lián)的副產(chǎn)物產(chǎn)生，反應通常在乙醚或二氯甲烷中進(jìn)行。

2) DAST 氟化試劑是液體，在干燥室溫條件下能夠長(cháng)期保存，溫度超過(guò)90℃ 該試劑會(huì )分解，并有爆炸的危險。DAST是使用最廣泛的氟代試劑之一，但由于DAST 試劑使用起來(lái)操作簡(jiǎn)單、通用性強、選擇性高，能將羥基化合物轉化為單氟代化合物，醛和酮轉化為二氟代化合物，對羧酸及其衍生物的羰基則沒(méi)有影響。

Tetrahedron. Lett. 2004,45, 1455

3) Deoxo-fluor 試劑可用于多種手性有機氟化物的合成，且保持產(chǎn)物構型不變。該試劑在二氯甲烷溶劑中常溫下就能將二醇轉化為氟化物，該試劑反應條件溫和、收率高、因此廣泛應用于手性醫藥的制備。

4) SF4是氟代能力很強的一種試劑，通常和HF一起使用。除了能把羥基化合物轉化為單氟代化合物，醛和酮轉化為二氟代化合物之外，還能把羧基轉化為三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一個(gè)重要方法，特別是芳香類(lèi)三氟甲基化合物。

SF4在氟化學(xué)的發(fā)展史上是很重要的一種氟代試劑，隨著(zhù)DAST等新型氟代試劑的發(fā)展，SF4在氟化學(xué)中的應用逐漸減少，對羥基化合物和醛酮的氟代反應基本已被DAST等試劑取代。

說(shuō)到氟代反應，三氟甲基的氟代就不得不提了，其在藥化中的應用真的是非常廣泛。Lily開(kāi)發(fā)的氟西汀(Fluoxetine)，是全球第一個(gè)上市的SSRIs抗抑郁癥藥物，由于三氟甲基的引入，使其具有獨特的藥理性質(zhì)和臨床療效，倍受醫生患者的青睞。三氟甲基的特性如下：

1) 三氟甲基是所有取代基中親脂性最強的基團；

2) 由于其強電負性和高穩定性，使得三氟甲基對底物的生物和化學(xué)轉化的區域選擇性和立體選擇性方面往往有著(zhù)決定性的作用；

3) 特別值得提出的是目前很多含有三氟甲基的有機分子都具有重要的生理活性。

按照反應機理，三氟甲基的引入主要分為三大類(lèi)：自由基三氟甲基化，親核三氟甲基化和親電三氟甲基化。鑒于三氟甲基的引入是一個(gè)不斷更新進(jìn)步的、底物特殊性要求很高的反應，筆者就列舉一些最近更新的關(guān)于三氟甲基，二氟甲基引入的文章，有興趣的小伙伴可自行調閱。

1，Org. Chem. Front., 2016, 3, 150;

2，J. Org. Chem., 2016, 81, 3654;

3，J. Am. Chem. Soc. 140, 21, 6522-6526；

4，Acc. Chem. Res. 51, 5, 1272-1280；

5，Adv. Synth. Catal., 2017, 359, 384;

6，Chem. Commun., 2017, 53, 2222;

7，Org. Lett., 2018, 20, 393；

8，Nat. Commun. 2016, 7, 13320；