引雷：阿爾茨海默癥II期數據不佳，百健是否會(huì )遭遇下一個(gè)禮來(lái)危機？

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作者：陳斌來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2018-07-30

在7月26日，百健與衛材制藥聯(lián)合研制的阿爾茨海默癥藥物BAN2401也在《國際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì )會(huì )議》（AAIC）上公布了II期臨床數據結果。這個(gè)數據超出了之前所有預測者的預期，但是有研究者發(fā)現該臨床試驗中出現了顯著(zhù)的問(wèn)題，而這一問(wèn)題足可以抵消最高劑量組患者在認知減緩方面提高30%的數據結果。

阿爾茨海默癥作為一個(gè)僅次于心臟病和癌癥之后全球第三大常見(jiàn)死亡疾病，其藥物研發(fā)在制藥企業(yè)中已經(jīng)成為一個(gè)燙手山芋，注入資金研發(fā)治療藥物公司紛紛宣布失敗，從輝瑞，禮來(lái)，阿斯利康，默沙東到諾華各家公司紛紛停止相關(guān)項目，根據美國《環(huán)球科學(xué)》雜志統計：阿爾茨海默癥的藥物開(kāi)發(fā)失敗率為99.6%，而癌癥藥物的失敗率為81%。現代生命科學(xué)對這種腦內多種蛋白比變異引發(fā)的淀粉樣蛋白聚集現象的研究正止步不前。（相關(guān)閱讀：《Biogen & Eisai 阿爾茨海默癥單抗BAN2401二期臨床峰回路轉：貝葉斯分析法之過(guò)？》）

阿爾茨海默癥

在7月26日，百健與衛材制藥聯(lián)合研制的阿爾茨海默癥藥物BAN2401也在《國際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì )會(huì )議》（AAIC）上公布了II期臨床數據結果。

II期臨床試驗數據如下：

該實(shí)驗共有856例因為阿爾茨海默癥引發(fā)的輕度認知障礙患者（為阿爾茨海默癥的早期癥狀），所有患者都經(jīng)過(guò)診斷確認在大腦中出現淀粉樣蛋白病變。

患者隨機分為5個(gè)給藥劑量方案，分別為：2.5mg/Kg/周，5mg/Kg/周，5mg/Kg/月，10mg/Kg/周以及10mg/Kg/月與安慰劑對照。

實(shí)驗通過(guò)淀粉樣蛋白斷層掃描測量用藥后18個(gè)月腦中的淀粉樣蛋白變化情況，同時(shí)對阿爾茨海默癥的關(guān)鍵臨床終點(diǎn)，認知情況以及癡呆嚴重程度進(jìn)行評估。

結果是劑量組的患者相比安慰劑組的患者減緩認知功能方面降低的程度可以達到30%。

這個(gè)數據超出了之前所有預測者的預期，但是有研究者發(fā)現該臨床試驗中出現了顯著(zhù)的問(wèn)題，而這一問(wèn)題足可以抵消劑量組患者在認知減緩方面提高30%的數據結果。

而問(wèn)題的原因就出在A(yíng)POE4中，在默沙東公司的研究中也表示，如果阿爾茨海默癥患者是APOE4蛋白的攜帶者那么該患者的阿爾茨海默癥惡化風(fēng)險更高，由于A(yíng)POE4蛋白112位上非半胱氨酸而是由精氨酸替代，這使得蛋白進(jìn)行三維構型折疊時(shí)結構變異，如果患者攜帶由APOE蛋白突變那么85歲時(shí)患阿爾茨海默癥的概率高達65%，且該患者認知方面惡化速度會(huì )比其他患者來(lái)得更加迅猛。

百健的合作者衛材醫藥通過(guò)這一情況在臨床II期數據中做出了調整（打擦邊球）。在用藥對照試驗中研究者發(fā)現，衛材實(shí)驗中安慰劑組的病人攜帶APOE4蛋白的患者比例為70%，而劑量組的病人中攜帶APOE4蛋白的患者只有30%。

由于實(shí)驗監管機構對APOE4攜帶者安全角度考慮，從而限制了患者在劑量組中的實(shí)驗人數，但這樣造成了劑量組數據上的不確定性。究竟是劑量有效還是由于A(yíng)POE4病人數量少，造成了統計學(xué)差異？

衛材給予的數據圖標顯示兩者的對照數據并不匹配

衛材給與的數據圖標顯示兩者的對照數據并不匹配

數據由EISAI衛材制藥提供

從上圖看如果藥物有效的話(huà)，盡管可能沒(méi)有達到預期指標數據，但因該所有劑量組的效果都要高于安慰劑，但圖中顯示有效果的僅僅是兩組劑量組。

BAN2401的II期結果使得百健對衛材合作的另一款藥效要優(yōu)于BAN2401的藥物aducanumab也底氣不足，因為百健已經(jīng)投入大量資金進(jìn)行了aducanumab的III期臨床實(shí)驗，最終結果將在2020年公布。

雖然衛材方面的首席醫學(xué)官對外宣稱(chēng)BAN2401的數據將用于藥物上市申請，但是百健的首席醫學(xué)官已經(jīng)表態(tài)還需要對該藥物進(jìn)行進(jìn)一步研究。

（題外話(huà)：目前看即便是初期治療阿爾茨海默癥新藥研發(fā)都如此困難，作者也對央視報道的綠谷國產(chǎn)新藥重大技術(shù)突破阿爾茨海默癥的III期臨床實(shí)驗設計目標和結果有效性表示疑問(wèn)）

百健作為全球多發(fā)硬化癥治療的領(lǐng)頭羊，其80%的收入依賴(lài)于多發(fā)硬化癥治療。與吉利德公司一樣，近年百健也致力于擴充自己的管線(xiàn)使得產(chǎn)品可以多樣性。但隨著(zhù)16年血友病業(yè)務(wù)從公司獨立拆分后，百健一直沒(méi)有太多機會(huì )孵化出高收益的管線(xiàn)產(chǎn)品。

而依靠與基因泰克，安進(jìn)吉利德一起的授權或合作收入，以及投資三星生物制造生物仿制藥的項目并不能很快的彌補多發(fā)硬化癥藥物被賽諾菲和諾華蠶食的局面。

衛材數據公布前幾天由于衛材新聞官的樂(lè )觀(guān)情緒使得百健股價(jià)被推高至388美元高點(diǎn)，但隨著(zhù)臨床數據的發(fā)布，由于低于市場(chǎng)期望，百健的股價(jià)當天下跌10%市值便蒸發(fā)了約70億美元。

百健股價(jià)