中藥注射劑是我國特有的藥品劑型，在過去缺醫(yī)少藥的年代里發(fā)揮了積極的臨床作用。但近年來隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的發(fā)展和完善，其藥品不良事件的報告數(shù)量明顯增加，業(yè)內(nèi)、患者和公眾對中藥注射劑安全性問題的關(guān)注成為近年來的熱點話題之一。
目前中藥注射劑中大約80%是在國家實施新藥審批辦法前開發(fā)的品種，當時研發(fā)水平和科技條件有限，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究不太完善，某些品種臨床試驗數(shù)據(jù)支撐力遠遠不夠。近年來，要求中藥注射劑再評價的呼聲越來越高，中藥注射劑臨床使用受限的政策越來越趨緊，在有效監(jiān)管的環(huán)境中，中藥注射劑的安全問題期待突破。
修改藥品說明書 多品種陸續(xù)進行
7月19日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)掛出公告：血塞通注射劑〔血塞通注射液、注射用血塞通（凍干）〕、血栓通注射劑〔血栓通注射液和注射用血栓通（凍干）〕被要求修改產(chǎn)品說明書，強調(diào)“兒童禁用”。據(jù)業(yè)內(nèi)統(tǒng)計，這兩大中藥注射劑“明星”品種2017年度城市醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)就高達120多億元。
原國家食品藥品監(jiān)督總局2016年1月就曾要求對血塞通注射劑和血栓通注射劑說明書進行修訂，今年7月這次修訂說明書可謂更為嚴厲，不僅明確“兒童禁用”，并且也將上述兩個品種藥物限制在有搶救能力的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)。
關(guān)于中藥注射劑修改藥品說明書的要求，可以追溯到2005年。2005年12月12日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出通知，要求用于消炎解熱的穿琥寧注射劑生產(chǎn)廠商修改藥品說明書。
國家藥監(jiān)局今年加強了中藥注射劑藥品說明書的修訂：5月29日發(fā)布關(guān)于修訂柴胡注射液說明書的公告；6月11日發(fā)布關(guān)于修訂雙黃連注射劑說明書的公告；6月12日發(fā)布關(guān)于修訂丹參注射劑說明書的公告；6月14日發(fā)布關(guān)于修改天麻素注射劑說明書的公告；7月3日發(fā)布關(guān)于修改注射劑型清開靈和益氣復脈說明書的公告。再加上7月19日的公告，兩個月內(nèi)連續(xù)6次發(fā)布中藥注射劑修改說明書的公告。
13年來，已經(jīng)有血塞通注射劑、血栓通注射劑、清開靈注射劑、注射用益氣復脈（凍干）、丹參注射液、雙黃連注射液、柴胡注射液、魚腥草注射液、紅花注射液、冠心寧注射液、魚金注射液、復方蒲公英注射液、蓮必治注射液及穿琥寧注射劑等10多種常見中藥注射劑被責令修改說明書，注明兒童或孕婦禁用或者慎用。2009年還撤銷了人參莖葉總皂苷注射液和炎毒清注射液2個品種的藥品標準。
2017年2月，《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》修訂公布，115個中藥品種臨床使用受限，涉及38個中藥注射劑品種。其中，26個中藥注射劑品種須在二級及以上醫(yī)療機構(gòu)使用才能報銷。不完全統(tǒng)計，目前至少有45種中藥注射劑臨床使用受限，或被責令修改說明書標注慎用、禁用人群。
中藥注射劑被要求修改藥品說明書中有一個突出現(xiàn)象，就是多個中藥注射劑應(yīng)標注“新生兒、嬰幼兒禁用”或“兒童禁用”或“兒童慎用”?？梢岳斫猓@些中藥注射劑逐步退出兒童市場已經(jīng)大勢所趨，譬如血塞通注射劑、血栓通注射劑、清開靈注射劑、參麥注射液、雙黃連注射液、丹參注射液、柴胡注射液等。
2017年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告顯示，兒童藥品不良反應(yīng)的藥品劑型中，注射劑占83.5%，明顯高于總體報告中注射劑的構(gòu)成比，提示兒童注射用藥風險高。
盡管從結(jié)果來看，中藥注射劑說明書的修改，多涉及一些共性問題，如兒童或孕婦的禁用、慎用，但同時又表現(xiàn)出各自不同的特點，在注意事項、警示語等項目中有各自不同的要求表述。分批次推出修改中藥注射劑說明書，說明藥品監(jiān)管部門的謹慎，也提示中藥注射劑不同品種之間的結(jié)構(gòu)和安全的復雜性，體現(xiàn)出藥監(jiān)的專業(yè)監(jiān)管能力。
再評價 市場洗牌不可避免
談到中藥注射劑的安全和有效問題，業(yè)內(nèi)人士多會提到20世紀40年代我國第一支中藥注射劑柴胡注射劑在戰(zhàn)火中誕生的故事。當時將柴胡水蒸餾提取制成的針劑，產(chǎn)生了積極的臨床效果，緩解了抗日根據(jù)地缺醫(yī)少藥的燃眉之急。
隨后，中藥注射劑被當作中藥現(xiàn)代化的產(chǎn)物，一度備受市場青睞。同時，受當時科技水平和研究條件所限，中藥注射劑面臨原材料生產(chǎn)、提純工藝等多方面問題，成為藥品不良反應(yīng)的“重災區(qū)”，即使修改中藥注射劑說明書并對其臨床使用設(shè)限，防止被濫用，可以一定程度上減少安全風險，但中藥注射劑需要在新的生產(chǎn)技術(shù)和工藝條件下，采用新的監(jiān)管法規(guī)和使用環(huán)境中進行再評價，已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)共識。
2009年原國家食藥監(jiān)局發(fā)布了“中藥注射劑安全性再評價7項技術(shù)指導原則”，明確提出中藥注射劑安全性再評價，并開展中藥注射劑的專項整頓。2015年，《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》一文再次提及注射劑再評價。
2017年10月8日，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》明確提出，力爭用5到10年時間，完成注射劑上市后再評價。今年3月23日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布2017年度藥品審評報告顯示，2018年我國將研究啟動中藥注射劑再評價，制定再評價技術(shù)指導原則。
國家藥監(jiān)局局長焦紅近日表示，2018年下半年要啟動藥品注射劑再評價工作。中藥注射劑再評價工作啟動，企業(yè)是主體，將是對現(xiàn)存的130余種中藥注射劑進行“大浪淘沙”的過程，產(chǎn)品“安全、有效”這兩個方面的標準，將在新的歷史條件下得到更合理的評價，其中一部分企業(yè)的產(chǎn)品，或某些品種將會被淘汰，中藥注射劑市場企業(yè)、品種和品牌將加速洗牌。
同時，也要看到中藥注射劑再評價的工作難度，可能比化學藥品注射劑再評價更難一些。中藥注射劑的成分多是復雜組分，不像化學藥品那么單一和清晰；中藥注射劑的臨床使用不規(guī)范現(xiàn)象也比較突出，不合理的大輸液、不合理的中西藥配伍等，都將加劇中藥注射劑的安全風險，同時又難以判斷其臨床療效。
迎大考 積極應(yīng)對或轉(zhuǎn)型是對策
中藥注射劑企業(yè)面臨的臨床受限以及即將啟動的再評價，都是從2009年以來的中藥注射劑專項整頓基礎(chǔ)上發(fā)展而來。當前中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)已從2009年之前的400余家縮減至200余家，產(chǎn)業(yè)集中度提升明顯，許多品種已逐步退市。
華潤三九近日資料顯示，該公司中藥注射劑占總體營收比例已下降，比例約8%；中恒集團在2017年年報中坦言，2017年血栓通注射液銷售量同比下降38.9%，主要因為國家醫(yī)保目錄（2017版）中，血栓通注射液被臨床限制使用；麗珠集團表示，2017年第四季度起，受新版醫(yī)保目錄和藥占比的壓力，其主打產(chǎn)品參芪扶正注射液在部分醫(yī)院承壓較大，在2018年一季度，該品種出現(xiàn)了收入端24.7%的下降。
同時也要看到，近年來修訂藥品說明書的中藥注射劑品種，不少是年銷售額過億元、有的是超過50億元的大品種。其中部分領(lǐng)先企業(yè)，如神威藥業(yè)、步長藥業(yè)等相繼投入了大量的人力、物力和財力用于藥品原料、作用機理和品質(zhì)均衡保障等方面的研究，著力解決藥品安全性和有效性研究的歷史欠賬。
壓力之下，部分注射劑生產(chǎn)企業(yè)或?qū)⑦x擇轉(zhuǎn)型。資料顯示，以大輸液起家的華潤雙鶴，其非輸液營收占總營收的比重已經(jīng)從2014年的39.03%提升至2017年的62.97%；另一家大輸液巨頭科倫藥業(yè)的非輸液產(chǎn)品占總營收的比重由2014年的21.85%增加至2016年的25.97%。
同時，業(yè)內(nèi)人士指出，中藥注射劑質(zhì)量安全的提升，必須依靠生產(chǎn)技術(shù)及裝備的革新，需要企業(yè)進行大規(guī)模的集中投入才能啟動，國家應(yīng)出臺政策鼓勵中藥注射劑企業(yè)積極開展再評價工作，并對項目和企業(yè)及時給出官方評價結(jié)論，促進再評價成果的臨床轉(zhuǎn)化效率。
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