2017年8月1日，Celgene/Agios Pharmaceuticals的世界第一款IDH抑制劑 (IDH2) enasidenib上市，今年2018年7月20日，Agios Pharmaceuticals又一款I(lǐng)DH抑制劑(IDH1) TIBSOVO® (ivosidenib) 獲批上市，文章重點(diǎn)介紹ivosidenib臨床數(shù)據(jù)，另外，文章也將盤點(diǎn)處于臨床階段各個IDH抑制劑。
一． IDH與腫瘤
Isocitrate dehydrogenase（IDH）即異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1，IDHI2，IDH3。IDH在三羧酸循環(huán)中扮演重要角色，可催化異檸檬酸脫氫為α-酮戊二酸，與組蛋白修飾、DNA甲基化等關(guān)鍵表觀遺傳密切相關(guān)。
IDH突變后，get新技能，可催化α-酮戊二酸為2 - hydroxyglutarate (2-HG)，其中2-HG累積引起細(xì)胞分化、甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳出現(xiàn)紊亂，這與膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、AML等顯著相關(guān)。
數(shù)據(jù)顯示，IDH在多個瘤種中發(fā)現(xiàn)，其中AML患者中IDH突變（IDHm）占比約20%，其他瘤種統(tǒng)計數(shù)據(jù)見下表：
二． IDH抑制劑：enasidenib/ivosidenib等應(yīng)運(yùn)而生
Agios Pharmaceuticals先后上市兩款I(lǐng)DH抑制劑enasidenib和ivosidenib，2018年07月20日，Agios Pharmaceuticals第2款I(lǐng)DH抑制劑ivosidenib上市，適應(yīng)癥為IDH1突變的復(fù)發(fā)難治性AML，下文將主要介紹Study AG120-C-001（NCT02074839）試驗結(jié)果。
Study AG120-C-001是一項多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增/擴(kuò)張臨床I期試驗：
口服，500 mg /每天，ivosidenib可使患者CR+CRh比例達(dá)到32.8%，CR+CRh患者中位生存期8.2月，患者血小板/紅細(xì)胞輸注依賴患者比例明顯減低。
三． enasidenib/ivosidenib 的未來不止于r/r-AML
Agios Pharmaceuticals官方批露信息顯示，enasidenib，ivosidenib和泛IDH抑制劑AG-881除了r/r-AML適應(yīng)癥，IDH抑制劑還專注于膽管癌、膠質(zhì)瘤。
另外，下圖中則展示了，enasidenib，ivosidenib和AG-881重要開發(fā)節(jié)點(diǎn)，相關(guān)進(jìn)展值得關(guān)注。
四． 中國已有3款I(lǐng)DH抑制劑處于IND或臨床階段
根據(jù)CDE公開信息，enasidenib（AG-221）和ivosidenib已經(jīng)相繼進(jìn)入中國，國內(nèi)企業(yè)南京圣合SH1573處于IND審評階段，筆者在這里盤點(diǎn)了全球處于臨床階段或已上市IDH抑制劑，見下表：
目前，國內(nèi)企業(yè)南京圣和以及基石藥業(yè)均擁有一款IDH抑制劑，全球總計10款I(lǐng)DH抑制劑，其中5款I(lǐng)DH1抑制劑，2款I(lǐng)DH2抑制劑，1款泛IDH抑制劑，以及2款腫瘤**，相關(guān)數(shù)據(jù)均源自clinical trials，搜索"IDH"，所得結(jié)果（并不包含全部IDH抑制劑）處理后，如下圖：
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