自2015年藥品審評制度改革之后，一系列促進(jìn)藥物研發(fā)、提高藥品質(zhì)量的政策陸續落地。國內整個(gè)醫藥產(chǎn)業(yè)正在進(jìn)入全新階段，創(chuàng )新藥的數量也呈現爆發(fā)式的增長(cháng)。在國內新藥申報如火如荼進(jìn)行的時(shí)候，也有不少優(yōu)秀的創(chuàng )新藥企積極布局國際市場(chǎng)，預計2020年將有國產(chǎn)新藥在美國上市。中國第一個(gè)在美國上市的原研藥物即將出現，最終將花落誰(shuí)家？

       百濟神州：BGB-3111和BGB-A317 

       百濟神州成立于2010年，是一家根植于中國的全球性商業(yè)化生物醫藥公司，致力于成為分子靶向藥物和免疫腫瘤藥物研發(fā)及商業(yè)創(chuàng )新領(lǐng)域的全球領(lǐng)導者。自2015年藥審制度改革以來(lái)，中國的醫藥環(huán)境發(fā)生了很多變化，特別是CFDA對有中國研究者參與的全球臨床研究提供了大力支持，促進(jìn)中國臨床試驗融入全球臨床開(kāi)發(fā)體系，加速了創(chuàng )新藥物在本土上市的進(jìn)程。借政策東風(fēng)，百濟神州成為了唯一在中國和全球同步開(kāi)展注冊性臨床試驗的中國抗腫瘤生物制藥企業(yè)。

       截至目前，百濟神州正在全球范圍內開(kāi)展數十項臨床試驗，其中已經(jīng)啟動(dòng)和即將啟動(dòng)的國際多中心III期研究和關(guān)鍵性II期研究多達14項。百濟神州自主開(kāi)發(fā)的第二代BTK抑制劑Zanubrutinib（BGB-3111）是目前研發(fā)進(jìn)度最快的項目，現有臨床數據優(yōu)于同類(lèi)已上市藥品。百濟神州宣布FDA授予Zanubrutinib治療華氏巨球蛋白血癥患者的快速通道資格，計劃2019年上半年提交美國新藥上市申請，預計能于2020年之前獲批上市。

       百濟神州也是國內少有同時(shí)擁有PD-1和PD-L1研發(fā)管線(xiàn)的企業(yè)，旗下PD-1單抗BGB-A317廣受關(guān)注，該藥與目前獲批上市的PD-1抗體不同，其在Fc區域的設計能程度上減少由其他免疫細胞帶來(lái)的負面調節作用。該PD-1單抗已在霍奇金淋巴瘤治療中顯示出良好的療效，將于今年下半年在國內提交上市申請。極具潛力的研發(fā)管線(xiàn)，讓眾多投資者對其相當看好，資本的涌入，也極大的推動(dòng)了百濟神州各項臨床試驗的進(jìn)行。

       康弘藥業(yè)：康柏西普，國產(chǎn)單抗的驕傲

       康弘藥業(yè)旗下子公司康弘生物于2016年9月30日取得美國FDA關(guān)于準許康柏西普眼用注射液在美國開(kāi)展濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）III期臨床試驗的通知，引發(fā)業(yè)內轟動(dòng)，這意味著(zhù)康柏西普在美國市場(chǎng)的申報被免除Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，直接進(jìn)入Ⅲ期。這也是康柏西普國際化的重要里程碑。

       2018年5月21日，康弘藥業(yè)發(fā)布《關(guān)于子公司在美國開(kāi)展康柏西普玻璃體腔眼用注射液臨床試驗項目啟動(dòng)的公告》，將在全球多地展開(kāi)臨床試驗，預算高達15億人民幣，這也是國內企業(yè)美國迄今為止標準的一項臨床研究。康柏西普在國內具有良好的口碑，效果、價(jià)格與雷珠單抗比均有優(yōu)勢，目前是國內治療黃斑變性藥物的龍頭產(chǎn)品。此次重金布局國際市場(chǎng)，可以看出康弘藥業(yè)的野心，若試驗一切順利，預計康柏西普最快將于2020年在美國上市。

       目前全球抗VEGF眼用注射液市場(chǎng)規模超90億美金，未來(lái)有望突破100億美元。目前，全球抗VEGF眼用注射液主要包括雷珠單抗和阿柏西普。2017年，全球抗VEGF眼用注射液市場(chǎng)規模約92.37億美金，其中雷珠單抗約33.08億美金、阿柏西普約59.29億美金。

       隨著(zhù)全球老齡化不斷加速，未來(lái)預計將突破100億美元。康柏西普將與目前美國已上市的品種阿柏西普進(jìn)行頭對頭試驗，若成功獲批上市，將受益于抗VEGF眼用注射液領(lǐng)域交替用藥的特性。預計康柏西普獲批后有望占據海外市場(chǎng)15%左右份額，海外峰值銷(xiāo)售有望達到15億美金。

       和記黃埔醫藥：沃利替尼，高選擇性c-Met靶向藥

       和記黃埔醫藥成立于2002年，專(zhuān)注于研發(fā)治療癌癥和自身免疫性疾病的創(chuàng )新藥物，目前公司共有300余名來(lái)自海內外，擁有豐富新藥研發(fā)經(jīng)驗的科研人員，研制出了一系列高選擇性的小分子酪氨酸激酶抑制劑。和記黃埔醫藥目前正在北美、歐洲、澳大利亞及大中華區廣泛開(kāi)展臨床研究，公司旗下沃利替尼是其研發(fā)進(jìn)度最快的重磅抗癌藥。

       沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和記黃埔醫藥（上海）有限公司和阿斯利康公司共同開(kāi)發(fā)的一種高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑（IC50 4nM）。在一系列臨床前腫瘤動(dòng)物模型中已證明其可有效地抑制腫瘤生長(cháng)，尤其是對攜帶c-Met基因擴增或c-Met蛋白過(guò)度表達等異常的腫瘤具有顯著(zhù)的抑制作用。沃利替尼在晚期癌癥患者的臨床試驗中顯現出良好的安全性，耐受性及藥效/藥代動(dòng)力學(xué)特性， 其在多種腫瘤類(lèi)型中表現出良好的抗腫瘤活性。

       目前，沃利替尼的全球開(kāi)發(fā)已涵蓋多種c-Met異常的實(shí)體瘤，包括非小細胞肺癌，腎癌，胃癌及結直腸癌等，在多個(gè)適應癥中都進(jìn)入了關(guān)鍵研究，其中針對乳頭狀腎細胞癌臨床試驗已經(jīng)進(jìn)行到三期。目前，全球暫時(shí)還沒(méi)有選擇性的c-Met抑制劑成功上市，而沃利替尼有望成為first-in-class品種，成為全球第一個(gè)高選擇性c-Met靶向藥，擁有成為重磅藥物的潛力。

       （數據來(lái)源：和記黃埔醫藥官網(wǎng)）

       貝達藥業(yè)：愛(ài)沙替尼（X-396），新一代ALK抑制劑

       貝達藥業(yè)是國內比較典型的單品打天下的企業(yè)，依靠其主打產(chǎn)品埃克替尼在國內抗癌藥物市場(chǎng)占據了一席之地，但現在依靠“單品打天下”的日子顯然已經(jīng)不好過(guò)。貝達藥業(yè)發(fā)布的2017年財報顯示，公司營(yíng)收凈利均出現下滑，埃克替尼的主要競品吉非替尼、厄洛替尼在中國的專(zhuān)利已到期，多家企業(yè)積極申請吉非替尼仿制藥，層出不窮的競品搶占市場(chǎng)，對貝達藥業(yè)來(lái)說(shuō)壓力不小。

       通過(guò)不到一年時(shí)間的合作并購，貝達已經(jīng)布局了6個(gè)處于臨床I～Ⅲ期的創(chuàng )新藥品種，其中便包括ALK抑制劑愛(ài)沙替尼。同時(shí)隨著(zhù)2018年上半年財報預告的公布，可發(fā)現貝達藥業(yè)的埃克替尼以?xún)r(jià)換量的意圖已經(jīng)得到市場(chǎng)的充分反饋，銷(xiāo)售量同比增長(cháng)了28.54%，多條藥物研發(fā)管線(xiàn)在積極推進(jìn)中，前景一片大好。

       愛(ài)沙替尼是單靶點(diǎn)（ALK）抑制劑，是第二代ALK抑制劑。最初由Xcovery研發(fā)，2014年授權給貝達藥業(yè)。愛(ài)沙替尼國內外均有申報，國外NSCLC適應癥開(kāi)展III期臨床，黑色素瘤開(kāi)展II期臨床；國內開(kāi)展NSCLC三期臨床。愛(ài)沙替尼可有效治療腦轉移，其對ALK突變，如T1151M、G1269A、L1196M、G1202R和V1149M，均顯示活性，對ALK陽(yáng)性患者的總應答率達92%。

       ALK抑制劑一線(xiàn)治療非小細胞肺癌的數據顯示，愛(ài)沙替尼和羅氏制藥2017年獲批的艾樂(lè )替尼是療效的兩個(gè)品種。在國際市場(chǎng)，愛(ài)沙替尼很大可能是第3個(gè)一線(xiàn)ALK抑制劑，其療效優(yōu)于2017年先后獲批的前兩個(gè)ALK抑制劑色瑞替尼和艾樂(lè )替尼，若能順利獲批，預計海外銷(xiāo)售市場(chǎng)將達到3億美元。

       億帆醫藥：第三代長(cháng)效G-CSF，貝格司亭

       2016年，億帆醫藥10億元收購創(chuàng )新藥研發(fā)公司DHY（健能隆）53.6%的股份，獲得先進(jìn)新藥研發(fā)平臺及一系列處于臨床和臨床前階段的創(chuàng )新型大分子生物藥，其中包括已在全球和中國進(jìn)入Ⅲ期臨床的創(chuàng )新藥貝格司亭（F-627）。

       貝格司亭是新一代重組長(cháng)效型人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）， 其功能分子G-CSF和另一類(lèi)集落刺激因子GM-CSF（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）在臨床上都是主要用于治療腫瘤患者因放化療引起的粒細胞減少癥，防止感染或者其他并發(fā)癥，是輔助腫瘤治療的常規手段。

       從全球銷(xiāo)售情況來(lái)看，G-CSF市場(chǎng)份額基本被安進(jìn)的產(chǎn)品占據，在整個(gè)G-CSF市場(chǎng)上占據主要地位。在國內市場(chǎng)，已上市的長(cháng)效G-CSF藥物有石藥集團的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白和恒瑞的19K。

       目前，短效型G-CSF進(jìn)入國家醫保目錄（乙類(lèi)）多年，地位短期內難以動(dòng)搖，長(cháng)效G-CSF需要用療效優(yōu)勢來(lái)競爭市場(chǎng)份額。從目前公布的臨床試驗信息來(lái)看，貝格司亭療效不劣于安進(jìn)Neulasta，安全性相似，若一切順利，預計能在2019年獲得美國FDA批準上市。

       結語(yǔ)

       隨著(zhù)國內新藥研發(fā)環(huán)境的不斷改善，已經(jīng)涌現不少高質(zhì)量的創(chuàng )新型研發(fā)藥企。除去上述的5家藥企布局國際市場(chǎng)外，諸如正大天晴、康寧杰瑞、麗珠藥業(yè)、康方生物等企業(yè)均有新藥臨床試驗在海外開(kāi)展。中國新藥走向國際市場(chǎng)，已經(jīng)是觸眼可及的未來(lái)。