流行病學(xué)研究表明，糖尿病與癌癥風(fēng)險的增加息息相關(guān)。高葡萄糖水平可能是導致糖尿病和癌癥關(guān)聯(lián)的主要因素，但是我們對其中的分子機制知之甚少。近日，復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院的施揚教授和石雨江教授合作的一項重大科研成果為這一問(wèn)題帶來(lái)了解釋。
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7月19日凌晨，《Nature》雜志在線(xiàn)發(fā)表了施揚教授和石雨江教授團隊的這項研究成果，論文題為“Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer”。文章揭示了由能量感受器AMPK介導的TET2磷酸化通路在連接糖尿病與癌癥過(guò)程中的重調作用及其相關(guān)分子機制，并闡述了 “神藥”****抑制腫瘤的機理。
糖尿病與癌癥之間新通路
DNA去甲基化酶中的TET家族蛋白是最近10年來(lái)表觀(guān)遺傳領(lǐng)域最受關(guān)注的明星蛋白之一，哺乳動(dòng)物中包括TET1/2/3三個(gè)成員，其中TET2因為與一些包括腫瘤在內的疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)而受到廣泛關(guān)注。
TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶（5mC）轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC ）。在癌細胞中，5hmC水平的廣泛下降，可作為衡量癌癥惡性程度的標志。
在這項研究中，石雨江團隊發(fā)現，高血糖水平會(huì )顯著(zhù)抑制身體內AMPK蛋白激酶的活性（AMPK是細胞內重要能量的感受器，能夠感知體內葡萄糖的水平，且高度敏感），并導致TET2Ser99磷酸化與TET2蛋白穩定性降低，以減少TET2蛋白催化生成5hmC 。當5hmC細胞減少，也就意味著(zhù)腫瘤發(fā)生的可能性隨之增大。
糖尿病高血糖和癌癥內在關(guān)聯(lián)的表觀(guān)遺傳通路（圖片來(lái)源：復旦大學(xué)官網(wǎng)）
****抗癌機制
先前探索君曾報道，****可通過(guò)阻止細胞呼吸和抑制天冬氨酸的產(chǎn)生而特異性減緩腫瘤生長(cháng)。而過(guò)去關(guān)于“神藥”****抗癌的報道也層出不窮。在這項研究中，石雨江團隊試圖以新發(fā)現的相關(guān)分子機制來(lái)驗證****的抗癌療效。
結果發(fā)現，****通過(guò)激活AMPK，并隨之磷酸化下游的TET2 ，增強TET2穩定性及其產(chǎn)物5hmC, 來(lái)對腫瘤生長(cháng)達到抑制。并且****的抑制作用要明顯依賴(lài)于TET2的存在。據悉，該發(fā)現首次報道AMPK與TET2的相互作用，將能量調控和表觀(guān)遺傳關(guān)鍵酶直接聯(lián)系在一起，揭示能量調控要依賴(lài)于表觀(guān)遺傳調控。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究首次發(fā)現了TET2蛋白上的磷酸化修飾在調控細胞內5hmC的重要作用，找到了TET2上游的關(guān)鍵調控因子AMPK。就臨床角度來(lái)講，雖然有研究表明糖尿病與癌癥風(fēng)險增加密切相關(guān)，但是這種關(guān)聯(lián)背后的分子基礎尚不清楚，該研究從一定程度上在表觀(guān)遺傳的角度解釋了糖尿病患者增加患癌風(fēng)險的原因，即糖尿病患者體內的低水平5hmC或許是導致癌癥的重要因素。
參考資料：1）http://news.fudan.edu.cn/2018/0719/46230.html
2）Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer
3）http://www.sohu.com/a/242043791_650136
原標題：“神藥”****登上Nature！中國科學(xué)家首次揭示糖尿病患者為何易患癌
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