2018年6月15日，《Nature Reviews Drug Discovery》在線(xiàn)發(fā)表文章《The market of oral anticoagulants》，對口服抗凝血藥物(OACs)市場(chǎng)進(jìn)行了概述與分析。文章分別介紹了當前臨床使用的OACs、主要新興OACs以及近年市場(chǎng)現狀與變化。
維生素K (VKAs)拮抗劑是使用最為廣泛的OACs，其中以華法林(Warfarin)為代表的VKAs通過(guò)競爭性拮抗維生素K的作用，以達到抗凝作用。但是VKAs需要常規凝血監測并且有嚴重的食物與藥物相互作用，治療窗較窄。
過(guò)去二十年，非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(NOACS)得到了快速的發(fā)展，目前市場(chǎng)主力包括直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑，分別作用于凝血過(guò)程的不同階段。
當前的治療選擇
達比加群酯(Pradaxa，勃林格殷格翰)在2010年成為首個(gè)上市的NOAC。在關(guān)鍵性臨床III期實(shí)驗(RE-LY)中顯示出對于降低非瓣膜性房顫(NVAF)患者中風(fēng)和收縮壓栓塞風(fēng)險中具有良好的有效性，但該藥物具有出血風(fēng)險。盡管之后勃林格殷格翰發(fā)布了更多的安全性數據，同時(shí)也上市了達比加群酯的特異性抗凝血逆轉劑Idarucizumab(Praxbind，勃林格殷格翰)，但是對于出血風(fēng)險的疑慮一直未消失。
利伐沙班(Xarelto，拜耳/強生)和阿哌沙班(Eliquis，輝瑞/BMS)是全球處方量的NOACs,這兩個(gè)藥物均可針對多種適應癥，同時(shí)也都顯示出了良好的有效性。但是它們具有兩點(diǎn)不同，首先是劑量，利伐沙班每日一次，而阿哌沙班每日兩次用藥；其次是阿哌沙班顯示出更低的出血風(fēng)險，在于使用華法林患者的ARISTOTLE對比實(shí)驗中，使用阿哌沙班可使患者主要出血事件風(fēng)險相對降低31%。
依度沙班(Savaysa，第一三共)是最新上市的NOAC，但是從2015年上市以來(lái)銷(xiāo)售不佳。主要原因有兩個(gè)，第一是依度沙班是第4個(gè)上市的NOAC，市場(chǎng)已經(jīng)飽和；第二，依度沙班最開(kāi)始的批準適應癥被限制在具有腎損傷的NVAF患者中，這是非常不尋常的，因為大部分產(chǎn)品會(huì )被限制在具有正常腎功能的患者中使用。
主要新興OACs
貝曲沙班(Bevyxxa，Portola制藥)是一款被批準用于預防因急性疾病而住院的患者的靜脈栓塞(VTE)，是一款口服、高選擇性的Xa因子抑制劑。2017年6月獲得FDA批準。
處于早期開(kāi)發(fā)的口服Xa因子抑制劑還有在美國剛剛完成臨床I期的GCC-4401C (Lee′sPharmaceutical)。
XIa因子是內源性凝血途徑的一部分，與Xa因子抑制劑相比，作用于XIa因子的抗凝藥物具有更低的出血風(fēng)險。BMS-986177 (BMS和強生合作)是現在處于臨床I期口服XIa因子抑制劑。
Andexanetalfa (AndexXa，Portola制藥)是FDA于2018年5月批準的Xa因子抑制劑的逆轉劑。關(guān)鍵性III期臨床數據顯示，Andexanet alfa可以逆轉利伐沙班和阿哌沙班的抗凝血活性，使患者的凝血酶的生成水平恢復至使用Xa因子抑制劑之前。
Ciraparantag (Perosphere)是當前在研的抗凝逆轉劑，于2015年4月獲得FDAfast-track 認定。
市場(chǎng)現狀與變化
2017年全球抗凝劑一共創(chuàng )造了338億美元的銷(xiāo)售額，比2016年增長(cháng)16%。過(guò)去5年，抗凝藥物復合年增長(cháng)率在10%。NOACs是目前市場(chǎng)占有的類(lèi)別，2017年銷(xiāo)售額為172億美元，市場(chǎng)占有率為51%。與2016年相比，NOACs銷(xiāo)售額增長(cháng)31%，2013-2017年中的復合年增長(cháng)率為44%。
在NOACs藥物中，利伐沙班2017年銷(xiāo)售額為76億美元，增長(cháng)率為19%，2013-2017年的復合年增長(cháng)率為37%。阿哌沙班2017年銷(xiāo)售額為69億美元，年增長(cháng)率為53%，2013-2017年的復合年增長(cháng)率為161%。達比加群酯和依度沙班的銷(xiāo)售額分別為20億美元和5.71億美元。
在全球NOACs銷(xiāo)售額中，美國占全球銷(xiāo)售額的55%，歐洲28%，日本8%，其它地區共占8%。
據估計，NOACs藥物接下來(lái)市場(chǎng)還會(huì )保持持續增長(cháng)，但市場(chǎng)的增長(cháng)主要來(lái)自于新患者，而不是已經(jīng)使用其它抗凝藥物的老患者的藥物轉變，因為使用華法林的每月花費為20美元，而NOACs藥物為350美元。雖然能夠保持市場(chǎng)的增長(cháng)，但是增長(cháng)率將會(huì )下降，達比加群酯的美國專(zhuān)利保護將于2018年到期，利伐沙班的專(zhuān)利保護將于2020年到期，屆時(shí)，NOACs藥物將會(huì )受到來(lái)自仿制藥的挑戰。據估計，該類(lèi)藥物的市場(chǎng)將于2020年達到峰值的220億美元。
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