突破性療法（Breakthrough Therapies，BT）是美國FDA在2012年創(chuàng)建的一個新藥評審通道，旨在加快開發(fā)及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據(jù)表明與現(xiàn)有治療藥物相比能夠?qū)嵸|(zhì)性改善病情的新藥。獲得突破性藥物資格（BTD）的藥物，在研發(fā)時能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導，保障在最短時間內(nèi)獲批上市，為患者提供新的治療選擇。
BTD也是繼快速通道（fast track，F(xiàn)T）、優(yōu)先審評（priority review，PR）、加速批準（accelerated approval，AA）之后的第4個特別審批通道，能夠加快新藥的審查和批準。自2012年實施以來，已有相當多數(shù)量的抗癌藥被授予BTD并獲批上市，造福各類癌癥患者。
然而，近日發(fā)表于美國《臨床腫瘤學》（J Clin Oncol）雜志上的一項研究顯示，與非突破性藥物相比，突破性藥物在安全性、新穎性或有效性方面并沒有表現(xiàn)“突破性”的改善。
在這項研究中，哈佛大學醫(yī)學院副教授Aaron S. Kesselheim博士和他的同事根據(jù)FDA的Drugs@FDA數(shù)據(jù)庫分析了2012年1月至2017年12月期間批準的所有抗癌新藥，提取了實驗性新藥申請（IND，標志著啟動人體臨床研究）和首次獲FDA批準的日期、適應癥、藥物作用機制、癌癥類型、一線或多線治療（初治或經(jīng)治）、癌癥階段（是否晚期/轉(zhuǎn)移性）、孤兒藥資格、加速項目（PR，AA，F(xiàn)T，BTD）等相關數(shù)據(jù)，同時也提取了用于支持FDA批準的關鍵臨床研究中包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、緩解率（RR）、安全性及其他終點在內(nèi)的關鍵數(shù)據(jù)。
結果顯示：從BTD項目實施以來到2017年，有接近一半的抗癌藥物被授予突破性藥物資格。具體而言，從2012-2017年期間，F(xiàn)DA共批準了58種抗癌新藥，其中55種（95%）至少通過一種項目被加速：25種（43%）獲得BTD，26種獲得AA，28種獲得FT，46種獲得PR。此外，42種藥物（72%）被授予孤兒藥資格，大多數(shù)藥物是靶向?qū)嶓w瘤（37種藥物，64%）以及適應于既往已治療或難治性疾?。?6種藥物，62%）。22種藥物（38%）具有新的作用機制。若將BTD實施前2年（2012和2013）獲批的藥物排除在外，則有23種（59%）獲得突破性藥物資格。
（1）首次批準時間
從IND批準之日算起，BTD藥物和非BTD藥物首次獲得FDA批準的中位時間分別為5.2年和7.1年，數(shù)據(jù)具有顯著性差異（相差1.9年[27%]，p=0.01）。此外，與非BTD藥物相比，BTD藥物更可能使用AA（68% vs 27%，p=0.003），但在使用任何其他加速通道上并不具有顯著的可能性。
與獲得BTD但未獲得AA的藥物相比，同時獲得BTD和AA的藥物的中位審批時間也顯著較短（4.8年 vs 8.3年，p=0.009）。在對所有加速通道、孤兒藥資格、藥物、疾病、腫瘤特征等協(xié)變量進行調(diào)整后的多元Cox回歸分析中，BTD和AA之間的交互作用是批準時間的唯一顯著預測因子（HR=3.0，95%CI:1.4-6.4，p=0.005，見圖1）。
（2）機制新穎性、RR、OS
在58種抗癌藥中，8種（14%）主要基于OS和PFS數(shù)據(jù)批準，19種（33%）主要基于PFS數(shù)據(jù)批準，2種（3%）基于OS和PFS數(shù)據(jù)批準，1種（2%）基于無侵入性生存數(shù)據(jù)批，28種（48%）基于RR數(shù)據(jù)批準。在25種突破性資格藥物中，16種（64%）基于RR數(shù)據(jù)批準，8種（32%）基于PFS數(shù)據(jù)批準，1種（4%）基于OS數(shù)據(jù)批準（見表3）。此外，BTD資格藥物（4% vs 27%）和AA資格藥物（0% vs 31%）顯著更少地基于OS作為主要或共同主要終點獲批，而不是PR資格（17% vs 17%）或FT資格（25% vs 10%）。
PFS方面，BTD藥物在中位PFS獲益方面略高但不具有統(tǒng)計學差異（8.6個月 vs 4.0個月，p=0.11），此外，在PFS危險比（0.43 vs 0.51，p=0.28）、實體瘤中位RR方面（38% vs 43%，p=0.73）也無統(tǒng)計學差異。meta回歸分析在橫跨所有藥物中沒有發(fā)現(xiàn)BTD資格與PFS危險比（0.43 [95%CI:0.27-0.59] vs 0.51 [95%CI:0.40-0.63]，p=0.28）或RR（37% [95%CI:26%-49%] vs 39% [95%CI:30%-50%]，p=0.74）之間的關聯(lián)性。
6種BTD藥物中有5種、12種非BTD藥物中有9種達到了具有臨床意義改善的基準（≥3個月）。BTD藥物在創(chuàng)新作用機制方面與非BTD藥物不具有優(yōu)越性（36% vs. 39%，p=1.00）。在敏感性分析中，排除2012-2013年的藥物后獲得了相似的結果。
（3）安全性
在該項研究隊列的中有抗癌藥的關鍵性臨床研究中，嚴重不良事件在BTD藥物治療的患者中的發(fā)生率為38%（n=2586/6857）、非BTD藥物治療的患者中為36%（n=4347/11933）（隨機性效應meta回歸中亞組間異質(zhì)性檢驗p=0.93）。死亡比例方面，BTD藥物和非BTD藥物之間無顯著性差異（6% vs 4%，隨機性效應meta回歸的p=0.99）。
根據(jù)上述分析結果，研究人員得出結論：與非BTD資格藥物相比，BTD資格藥物在監(jiān)管審批方面從IND到獲得批準的時間更短，但沒有證據(jù)表明BTD資格藥物能夠帶來改善的安全性或機制新穎性，在療效方面也不具有顯著優(yōu)勢。
在與該項研究相關的編輯評論中，美國弗萊德哈欽森癌癥研究中心腫瘤學家Nicole M. Kuderer寫道，F(xiàn)DA的目標應該是同時保護患者不受不良事件的影響，并允許患者及時獲得潛在挽救生命的藥物。盡管在沒有重大安全問題的情況下對有前途的藥物縮短審批時間是很合理的，但仍需要合理的藥物審批以避免未來藥物審批方面的定量配給。針對重大疾病設定臨床意義的基準，將幫助FDA聚焦于批準最有效的藥物。與此同時，對新監(jiān)管模式的影響進行嚴謹認真的持續(xù)評估也是至關重要的。同樣地，監(jiān)管機構、臨床醫(yī)生和患者需要系統(tǒng)地參與進來并提出解決方案，來更好地平衡對有前途新藥的獲取以及更好地保護患者免受傷害。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）
文章參考來源：
1、FDA breakthrough therapy designation not associated with improved safety, efficacy
2、Efficacy, Safety, and Regulatory Approval of Food and Drug Administration-Designated Breakthrough and Nonbreakthrough Cancer Medicines.
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