創(chuàng )新藥專(zhuān)利保護與延期制度
與其他領(lǐng)域不同，創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)周期較長(cháng)，需要經(jīng)分子篩選、藥學(xué)研究、1-3期臨床、上市申請等過(guò)程才能獲批。由于項目后期開(kāi)發(fā)過(guò)程中介入人員較多，為了防止技術(shù)信息泄露，化合物專(zhuān)利需要在早期階段申請，當充分平衡早期申請(上市后保護期限較短)及晚期申請(技術(shù)泄露風(fēng)險高)的利弊之后，通常化合物專(zhuān)利在一期臨床試驗啟動(dòng)前提出申請，說(shuō)明書(shū)至少要公開(kāi)一種用途和制備方法，效果數據一般至少提供細胞活性數據，視情況加入動(dòng)物試驗數據。同藥品注冊要求不同，不需提供新藥在人體中的試驗數據，化合物專(zhuān)利一旦授權，仿制藥公司無(wú)法規避。
專(zhuān)利權生效從授權之日開(kāi)始計算，保護期限一般為20年，直至專(zhuān)利權期限屆滿(mǎn)或終止。待上市以后，實(shí)際的保護期限僅剩下10年左右。為了彌補審批及臨床數據收集延誤時(shí)間給創(chuàng )新藥公司帶來(lái)的損失，美國《藥品價(jià)格競爭和專(zhuān)利期修正案》(Hatch-Waxman Act)規定可以將專(zhuān)利藥專(zhuān)利保護期延長(cháng)5年。歐盟專(zhuān)利法有一種相似的制度“補充保護證書(shū)”(SupplementaryProtection Certificate，SPC)，該延長(cháng)的保護期從其專(zhuān)利保護期屆滿(mǎn)之日起開(kāi)始計算，通過(guò)向各成員國知識產(chǎn)權局單獨申請該證書(shū)可以獲得5年的保護期。在中國，由于沒(méi)有專(zhuān)利延期制度加上審批耗時(shí)很長(cháng)，一些進(jìn)口創(chuàng )新藥在中國的專(zhuān)利保護期更短。
專(zhuān)利布局的特點(diǎn)
對化學(xué)藥來(lái)講，原研公司通常在首次人體試驗前申請基礎化合物專(zhuān)利保護通式結構，此專(zhuān)利限度的保護了具有同樣用途的一類(lèi)衍生物，這些化合物數量龐大且擁有共同的結構，共同的結構相對于現有技術(shù)應該是具有新穎性和創(chuàng )造性的。由于基礎化合物專(zhuān)利保護的結構數量龐大，避免目標化合物過(guò)早暴露，防止對手(針對一些想要做me too產(chǎn)品的公司比較有效)跟進(jìn)。一般來(lái)講，除了基礎化合物專(zhuān)利，申請人后續可能還會(huì )提出一個(gè)具體化合物專(zhuān)利(例如具體的鹽、異構體、前藥、活性代謝產(chǎn)物)申請。例如輝瑞公司重磅降血脂藥立普妥(阿托伐他汀，Atorvastatin) ，其于1986 年5月30 日申請的美國專(zhuān)利US4681893，保護了含有阿托伐他汀的通式化合物及其藥學(xué)上可接受的內酯水解鹽，正常到期時(shí)間為2006年5月30日，經(jīng)過(guò)專(zhuān)利延長(cháng)申請，保護期延長(cháng)至2009年9月24日。其申請的后續專(zhuān)利US5273995 則保護了阿托伐他汀及其鈣鹽( 即阿托伐他汀鈣) ，失效期應為2010年12月28日。由于符合兒科用藥( pediatric medication，PED) 6個(gè)月的市場(chǎng)獨占期規定，專(zhuān)利期延長(cháng)半年，實(shí)際過(guò)期日為2011 年6 月28日。
除了化合物專(zhuān)利，晶型專(zhuān)利的重要性?xún)H次于化合物專(zhuān)利，是阻擋仿制藥上市的第二道防線(xiàn)。現在很多創(chuàng )新藥都被開(kāi)發(fā)成晶型藥物，原因如下：1)無(wú)定型狀態(tài)物質(zhì)的單位表面自由能較大，在固體制劑崩解后形成的混懸液中，藥物粒子更易分散，可提高溶出速率，增加難溶性藥物體內的生物利用度。但較多無(wú)定型藥物會(huì )在加工過(guò)程及貯存中容易發(fā)生轉晶等現象，從而使生物利用度與藥物的溶出速率、自由能等失去一致性，吸收甚至可能比其他較為穩定的晶型藥物更差；2)晶型藥物穩定，利用重結晶可以除去一些雜質(zhì)降低藥物的毒副作用；3)晶型藥物可以申請專(zhuān)利，在一定程度上可以限制部分仿制藥廠(chǎng)家。雖然晶型藥物有諸多優(yōu)點(diǎn)，但并不適合所有新藥，有些重磅新藥的無(wú)定型就比晶型態(tài)更具有優(yōu)勢，例如，百年經(jīng)典老藥阿司匹林，超級重磅細胞毒 藥物紫杉醇，阿斯利康曾經(jīng)的當家花旦埃索美拉唑，這些藥物的無(wú)定型狀態(tài)比晶態(tài)形式具有更好的吸收性質(zhì)。
對多晶型藥物，原研公司除了在藥品獲批前申請晶型(上市藥物采用晶型)專(zhuān)利，還會(huì )在上市后積極開(kāi)發(fā)優(yōu)勢晶型，再次申請新晶型專(zhuān)利。例如，伊馬替尼是具有多種晶型的，該藥物在2001年首次被批準上市，上市藥物采用β晶型，諾華公司先后公開(kāi)了該化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形態(tài)(CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6和CN201010586080.5)，并且闡述了β晶型為最穩定晶型，其他晶型在常溫下，尤其在有水、醇、酮存在時(shí)易轉變?yōu)?beta;晶型。β晶型于1998年7月16日申請，優(yōu)先權日為1997年7月18日，專(zhuān)利授權號：CN1134430C N。CN201010586080.5(專(zhuān)利名稱(chēng)：甲磺酸伊馬替尼的δ和ε晶形)于2006年08月24日申請，CN200680044007.7(專(zhuān)利名稱(chēng)：甲磺酸伊馬替尼的F、G、H、I和K晶形)于2006年11月23日申請。石藥歐意集團自主研發(fā)出了與β晶型更穩定的新晶型M晶型，并繞開(kāi)了原研公司的專(zhuān)利保護，而且在2014年申請專(zhuān)利保護自己的成果(申請號CN201410139481.4)，現在已經(jīng)獲得生產(chǎn)批件。石藥歐意在此實(shí)現了真正的防守反擊。
除了申請核心專(zhuān)利限制仿制藥開(kāi)發(fā)者，原研公司還會(huì )進(jìn)行外圍專(zhuān)利申請，例如組合物專(zhuān)利、合成方法專(zhuān)利、新的用途專(zhuān)利、新的晶型專(zhuān)利、新的鹽專(zhuān)利，一方面，通過(guò)外圍專(zhuān)利申請給仿制藥廠(chǎng)家設置技術(shù)屏障，另一方面，防止對手開(kāi)發(fā)出新技術(shù)進(jìn)行專(zhuān)利申請限制自己，所以，核心專(zhuān)利在布局中起到攻擊的作用，外圍專(zhuān)利的主要作用則是防守。
結語(yǔ)
創(chuàng )新藥專(zhuān)利布局是一場(chǎng)原研公司和仿制藥公司之間的博弈，一場(chǎng)好的布局要做到有攻有防，準確把握時(shí)機，善于運用專(zhuān)利法中的優(yōu)先權、分案申請、國際專(zhuān)利申請來(lái)保證申請人利益。專(zhuān)利布局如同世界杯足球比賽中的排兵布陣一樣，善于進(jìn)攻能幫助球隊取得一些比賽的勝利，但只有攻守兼備才能走的更遠！
參考文獻：
[1] 藥學(xué)學(xué)報Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (5): 443?448.
[2] CN104974133B，一種甲磺酸伊馬替尼晶型及其制備方法.
[3] CN101243066B，甲磺酸伊馬替尼的δ和ε晶形.
[4] CN101312960B甲磺酸伊馬替尼的F、G、H、I和K晶形.
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