最新發(fā)表在Nature雜志上的一項研究中，來(lái)自美國Weill Cornell醫學(xué)院、哥倫比亞大學(xué)醫療中心等機構的科學(xué)家們證實(shí)，在小鼠中進(jìn)行的實(shí)驗表明，由低碳水化合物、高脂肪組成的生酮飲食（ketogenic diet）能夠改善一種新型癌癥藥物的療效。
7月4日發(fā)表的這篇題為“Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors”的論文中，由Lewis C. Cantley博士帶領(lǐng)的團隊就“為什么靶向胰島素激活酶PI3K（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K突變與多種癌癥相關(guān)）的抗癌藥沒(méi)有達到預期的效果”給出了一種可能的解釋。同時(shí)，研究提出了一種有望提高這類(lèi)療法抗癌潛力的可行策略。
靶向PI3K的研發(fā)困局
PI3K突變頻繁使得該基因成為了抗癌藥物的誘人靶點(diǎn)。目前，有超過(guò)20種抑制PI3K酶的療法已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗，但迄今為止，試驗結果卻是令人失望的。一些服用這類(lèi)藥物的患者血糖水平變得過(guò)高，或患上了高血糖癥。不過(guò)，這種情況通常是暫時(shí)的，因為患者的胰 腺能夠通過(guò)產(chǎn)生更多的胰島素來(lái)降低血糖，但也有一些患者的血糖無(wú)法回到正常水平，因此，不得不停止用藥。
論文第一作者Benjamin D. Hopkins博士說(shuō)：“理論上，如果我們關(guān)閉促進(jìn)癌癥細胞生長(cháng)的PI3K通路，應該能看到患者對這類(lèi)藥物的臨床反應，但結果卻不像我們期望的那樣。”
胰島素水平升高“惹的禍”
那么，問(wèn)題究竟出在哪呢？在這項研究中，Hopkins博士等發(fā)現，升高的胰島素水平重新激活了用PI3K抑制劑Buparlisib治療的攜帶胰 腺腫瘤的小鼠體內的PI3K。
作者們表示，正是胰島素的反彈升高將腫瘤從死亡中拯救出來(lái)。重新激活腫瘤中的PI3K使得PI3K抑制劑變得相對無(wú)效。
生酮飲食“表現”
在獲得以上發(fā)現后，科學(xué)家們希望能夠找到一種方法，幫助控制血糖和胰島素水平。在接下來(lái)的實(shí)驗中，除了PI3K抑制劑，他們還添加了糖尿病藥物****或SGLT2抑制劑或生酮飲食對小鼠進(jìn)行治療。
結果顯示，1）能夠增加胰島素敏感性的****并沒(méi)有對葡萄糖或胰島素峰值或促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的細胞信號有太大的影響；2）能夠阻止腎 臟中葡萄糖再吸收的SGLT2抑制劑降低了葡萄糖和胰島素峰值以及腫瘤生長(cháng)信號；3）用于控制胰島素水平、在臨床上已應用了約40年的生酮飲食在防止葡萄糖和胰島素激增以及抑制腫瘤生長(cháng)信號方面做得。
“生酮飲食被證明是完美的方法。它減少了糖原的儲存，因此小鼠不能釋放葡萄糖來(lái)響應PI3K抑制劑。這表明，如果能夠阻止葡萄糖激增和隨后的胰島素反饋，就能使PI3K抑制劑在控制癌癥生長(cháng)方面更加有效。”Hopkins博士解釋道。
不過(guò)，Hopkins博士警告，僅靠生酮飲食本身并不一定有助于控制癌癥生長(cháng)，并且在某些情況下，它甚至可能是有害的。研究中，當科學(xué)家們調查在缺乏PI3K抑制劑的情況下生酮飲食在多種癌癥小鼠中的影響時(shí)，他們發(fā)現，生酮飲食對腫瘤幾乎沒(méi)有影響，并且還會(huì )導致一些白血病發(fā)展得更快。
下一步計劃
Cantley博士表示，任何靶向PI3K的藥物都可能會(huì )無(wú)效，除非患者能夠通過(guò)飲食或藥物維持低血糖水平。接下來(lái)，他們希望調查是否結合FDA批準的靜脈注射PI3K抑制劑與生酮飲食（由營(yíng)養學(xué)家特別準備的）對乳腺癌、子宮內膜癌、白血病或淋巴瘤患者是安全的，且能改善治療結果。
“這項研究代表了一種真正創(chuàng )新的癌癥療法。幾十年來(lái)，我們一直在嘗試改變人類(lèi)的新陳代謝，使癌細胞對化療或靶向藥物更加敏感。我們對將在人類(lèi)中嘗試這種治療途徑感到非常興奮。”論文共同通訊作者Siddhartha Mukherjee博士總結道。
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