抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)是通過(guò)一個(gè)化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞中。ADCs藥物包含三個(gè)部分，分別為抗體、細胞毒活性藥物負荷和把兩者連在一起的linker，三者均對ADCs藥物的療效有著(zhù)重要的作用和影響，理想的ADC藥物設計需要考慮合適的腫瘤抗原與抗體、恰當的連接抗體與細胞毒 藥物的linker和良好的細胞毒 藥物負載。
Figure 1: Elements of an Antibody-Drug Conjugate
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合適的腫瘤抗原與抗體
腫瘤細胞表面目標抗原的表達量，和正常細胞相比目標抗原表達差異的大小，藥物內在化的比率，細胞內的轉運途徑，以及是否能夠篩選到針對目標抗原的具有生物學(xué)活性的特異性抗體，均對ADC的設計和活性有著(zhù)重要的影響。
Figure 2: Mechanism of action of ADCs
[來(lái)源：Scotti C, Iamele L, Vecchia L. ADCs : Targeted weapons against cancer[J]. Antibody Technol. J, 2015, 5.]
除了對其目標的專(zhuān)一性外，抗體應具備良好的親和力，選擇性的積累在腫瘤部位并能夠持久保留。很少發(fā)表的數據來(lái)對ADC藥物的親和力進(jìn)行詳細的闡明，大多數ADCs在0.1-1.0 nM的范圍內都有KD值。一些對抗體的研究表明，異常高的親和力可能會(huì )阻礙抗體進(jìn)入實(shí)體瘤，即所謂的"結合位點(diǎn)屏障"。
有效載荷（payload）
有效的載荷應具有高度的藥效學(xué)作用，無(wú)免疫原性，通過(guò)修飾能與連接子結合，機制清晰。有效載荷應該在小范圍內具有細胞**作用，這樣就可以在細胞內有限濃度的情況下將ADC分配到腫瘤組織中來(lái)殺死腫瘤細胞。在目前的臨床實(shí)驗中，超過(guò)65個(gè)ADCs中使用的細胞**化合物為海兔毒素10（耳他汀類(lèi)藥物）衍生物或美登素類(lèi)衍生物，它們是一種有效的抗有絲分裂微管蛋白抑制劑，或者是高細胞**的DNA破壞劑：如卡利切霉素，會(huì )導致DNA雙鏈斷裂；duocarmycin，會(huì )導致DNA烷基化；PBD二聚物，會(huì )導致DNA交聯(lián)；IGNs，會(huì )導致DNA烷基化。
Linker
ADC的第三個(gè)重要組成部分是連接負載和抗體之間的linker。linker應該在抗體循環(huán)中保持足夠穩定，以利用抗體的藥物動(dòng)力學(xué)特性將其負載的有效載荷帶入癌細胞。在早期的ADCs中使用的linkers在體內的穩定性有限，有效載荷的快速釋放導致了他們有限的治療指數，并導致副作用的情況，和標準的細胞**化療并沒(méi)有優(yōu)勢可言。對ADCs的興趣在使用新的linker即微管蛋白作用劑與抗體偶聯(lián)后得到恢復。
Linker分為兩類(lèi)：一類(lèi)是在細胞處理過(guò)程中不可分裂linker，另一類(lèi)則是在A(yíng)DC到達腫瘤后可分裂linker。對于不可分裂的連接體，在細胞內釋放的最后的激活代謝物包括有效載荷和連接在抗體的氨基酸殘基上的所有元素，通常是賴(lài)氨酸或半胱氨酸殘余物，隨后和ADC連接的蛋白在溶酶體中完全降解。有效的溶酶體運輸成為該抗體的關(guān)鍵選擇標準及ADC設計中的靶點(diǎn)。可分裂的linkers在結構上包含有效載荷和抗體上氨基酸附著(zhù)部位之間的分裂位點(diǎn)。分裂機制包括酸性細胞內的酸-不穩定鍵的溶解，細胞內蛋白酶或酯酶的酶解，以及通過(guò)細胞內環(huán)境的還原作用對二硫鍵的破壞。這些機制可能在細胞內的早期或晚期的核內體中運作，而不需要對溶酶體的運輸有嚴格的要求。不同的linker-有效載荷釋放機制和最終代謝物的化學(xué)性質(zhì)是開(kāi)發(fā)有效的、耐受良好的ADC的設計空間的一部分。例如，增加細胞**代謝物的疏水性可能會(huì )增加細胞膜上的傳輸速率，從而更有效地從溶酶體中釋放出釋放的有效載荷，并可能促進(jìn)旁觀(guān)者的殺傷（圖1）。另外，增加細胞**代謝物的親水性，例如通過(guò)帶電基團，可以降低跨膜轉移的速度，從而增加細胞保留率，同時(shí)減少旁觀(guān)者效應。
目前臨床發(fā)展的大多數ADCs都是通過(guò)抗體的內源性賴(lài)氨酸或半胱氨酸偶聯(lián)而制備的，仔細控制平均的修改程度以產(chǎn)生3.5-4.0范圍內的平均藥物抗體比率（DAR）。這一比率是在（a）盡量減少非共軛抗體數量和（b）高DAR下在混合物中避免出現異種的基礎上選擇的，這是由于更高的疏水性和更低的溶解度在生產(chǎn)中可能存在問(wèn)題，并且可能導致差的藥代動(dòng)力學(xué)屬性。最近，針對特定位點(diǎn)的偶聯(lián)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多種遺傳、化學(xué)和酶法，可以使DARs達到2（或4），避免了抗體的底物過(guò)度修飾。這對于高強效和/或特別疏水性的有效載荷尤其有用，因為DARs>2對有效載荷是不利的。目前，臨床評估中大約有10個(gè)ADCs采用了這些方法。
當前，ADCs藥物已經(jīng)成為全世界抗腫瘤研究熱點(diǎn)之一。要跟上世界新藥研發(fā)的步伐，國內尤其是那些有實(shí)力的制藥公司必然要加入ADC藥物的研發(fā)潮流。盡管ADC研發(fā)的原理明確，影響影響ADCs藥物設計的關(guān)鍵因素盡人皆知，但技術(shù)和經(jīng)驗卻不是一朝一夕能積累和完成的，尤其接頭的設計幾乎是一門(mén)藝術(shù)，這就需要大量的資金保障和腦力投入。"路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索"，盡管前路漫漫，不失時(shí)機地去尋求正確方法以解決面臨問(wèn)題，相信未來(lái)還是會(huì )有中國制藥公司走在A(yíng)DC藥物研發(fā)的前沿。
來(lái)源：
1. Scotti C, Iamele L, Vecchia L. Antibody Technol. J, 2015, 5.
2. John M. Lambert and Anna Berkenblit. Rev. Med. 2018. 69:191-207.
作者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專(zhuān)業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開(kāi)發(fā)，工作之余關(guān)注醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見(jiàn)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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