受體酪氨酸激酶是癌癥的重要驅(qū)動因素。除了基因的異常改變，野生型受體酪氨酸激酶的異常激活也會促進癌癥進展。但是受體酪氨酸激酶如何促進前列腺癌，隱藏其中的機制目前仍然不明確。最近來自美國貝勒醫(yī)學院的華人科學家Ping Yi等人發(fā)現(xiàn)一種泛素化修飾能夠?qū)е率荏w酪氨酸激酶活性異常促進前列腺癌轉(zhuǎn)移。
在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)受體酪氨酸激酶上發(fā)生的非降解功能泛素化修飾能夠調(diào)節(jié)其激酶活性促進受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的前列腺癌轉(zhuǎn)移。TRAF4是一個E3泛素連接酶，在發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌中高水平表達。研究人員發(fā)現(xiàn)TRAF4介導(dǎo)的泛素化修飾是調(diào)節(jié)RTK介導(dǎo)的前列腺癌轉(zhuǎn)移的重要因素。
研究進一步發(fā)現(xiàn)受體酪氨酸激酶TrkA作為TRAF4靶向泛素化修飾的一個底物能夠促進癌細胞的侵襲，并且抑制TrkA活性可以阻止TRAF4依賴性的細胞侵襲。TRAF4能夠?qū)rkA的激酶結(jié)構(gòu)域進行K27和K29連接的泛素化修飾，增加其激酶活性。研究表明TRAF4靶向泛素化位點發(fā)生突變可以消除TrkA酪氨酸的自磷酸化阻斷與下游蛋白的相互作用，敲低TRAF4也能夠抑制神經(jīng)生長因子刺激導(dǎo)致的TrkA下游p38 MAPK激活以及侵襲性相關(guān)基因的表達。更進一步的結(jié)果表明，在前列腺癌病人體內(nèi)TRAF4表達水平的升高與神經(jīng)生長因子刺激下侵襲性相關(guān)基因表達的升高存在顯著相關(guān)性，這表明該信號軸在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)生了顯著激活。
總得來說，這些結(jié)果揭示了在癌細胞內(nèi)促進非突變RTK異常激活的翻譯后修飾機制，為靶向治療前列腺癌提供了新的潛在靶點。
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