生病時，人們通常會靠吃藥來清除體內(nèi)有問題的細(xì)菌。但現(xiàn)在，科學(xué)家們正試圖開發(fā)一種反人類直覺的新方法來對抗病菌——將基因改造后的工程菌轉(zhuǎn)化為新型“藥物”。相關(guān)實驗已逐步取得進(jìn)展。
利用細(xì)菌提供基因療法的想法最早出現(xiàn)在20世紀(jì)90年代，不過，早期臨床試驗的結(jié)果好壞參半。近年來，隨著越來越多的證據(jù)表明，人體內(nèi)的微生物群可以影響人類健康，人們對這種方法的興趣有所增加。研究人員開始試圖通過改變?nèi)梭w或食物中常見的微生物來治療疾病。
目前，幾家公司正在測試工程菌（engineered bacteria）是否能夠治療影響大腦、肝 臟和其他器官的疾病，甚至殺死其他有害微生物。盡管美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)對幾種工程菌進(jìn)行試驗以作為基因治療的一種形式，但微生物共享DNA的能力是否會產(chǎn)生長期安全風(fēng)險仍是個問題。
新加坡國立大學(xué)的合成生物學(xué)家Matthew Chang認(rèn)為，轉(zhuǎn)基因細(xì)菌有潛力治療多種疾病。他的團(tuán)隊正在設(shè)計腸道細(xì)菌大腸桿菌和乳酸菌，以識別和破壞有害的微生物。目前，他正在與新加坡監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論開展臨床試驗。
部分實驗
其中一項研究旨在治療遺傳性苯丙酮尿癥?；加羞@種疾病的人缺乏分解氨基酸苯丙氨酸的酶，如果苯丙氨酸在體內(nèi)積聚，就會導(dǎo)致神經(jīng)損傷。本月早些時候，在亞特蘭大市舉行的美國微生物學(xué)會年會上，劍橋市生物技術(shù)公司Synlogic的研究人員報告說，大腸桿菌經(jīng)過改造，產(chǎn)生了一種降解苯丙氨酸的酶和一種將苯丙氨酸從血液轉(zhuǎn)移到細(xì)胞的蛋白質(zhì)，與對照組動物相比，猴子血液中的該氨基酸 水平降低了一半以上。
公司首席執(zhí)行官Aoife Brennan說，他們于4月份開始對健康志愿者進(jìn)行臨床試驗，一旦確定治療是安全的，將立即開始對苯丙酮尿癥患者進(jìn)行細(xì)菌檢測。同月，Synlogic開始對制造酶的工程大腸桿菌進(jìn)行試驗，以清除代謝性肝病患者血液中氨的**積聚。
另一家馬里蘭州的公司Intrexon改造了奶酪生產(chǎn)中使用的乳酸鏈球菌，以制造一種保護(hù)皮膚外層的蛋白質(zhì)。目前正在進(jìn)行的一項臨床試驗已招募了大約200名癌癥患者，他們被用來測試乳酸鏈球菌漱口水是否能預(yù)防化療副作用引起的口腔潰瘍。7月份，該公司將開始給糖尿病患者服用不同形式的乳酸鏈球菌，這種乳酸鏈球菌既能產(chǎn)生人類胰島素前體，又能產(chǎn)生增強(qiáng)細(xì)胞對胰島素反應(yīng)能力的免疫蛋白。
總的來說，Invexon和Synlogic都設(shè)計了細(xì)菌，以降低它們在體內(nèi)建立菌落的可能性。病人會定期服用改良過的微生物，以確保它們產(chǎn)生的治療分子劑量一致。但其他公司則正在尋求另一種治療方法，以在體內(nèi)產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因細(xì)菌菌落。
來自加州的生物技術(shù)公司Osel計劃在今年晚些時候向美國政府申請批準(zhǔn)一株乳酸菌，這種乳酸菌已經(jīng)被設(shè)計成可以防止HIV傳播。研究表明，陰道中天然高含量的乳酸菌有助于保護(hù)婦女免受HIV感染。Osel正試圖通過使細(xì)菌攜帶一種防止HIV感染免疫細(xì)胞的人類蛋白質(zhì)來增強(qiáng)其保護(hù)特性。
安全問題
需要強(qiáng)調(diào)的是，在這些工程菌進(jìn)入市場之前，挑戰(zhàn)依然存在。Brennan指出，由于它們的作用不如藥物直接，因此科學(xué)家仍需更好地了解細(xì)菌是如何與身體相互作用的。
微生物之間的互作有可能將人類基因傳遞給體內(nèi)的其他細(xì)菌，引發(fā)一些不可預(yù)知的結(jié)果。對此，幾家公司試圖通過改變細(xì)菌的染色體來防止這種交換。他們還內(nèi)置了生物“殺死開關(guān)”（ kill switches），以阻止微生物在體外存活。
然而，這種策略可能會失敗。由英國東安格利亞大學(xué)免疫學(xué)家Simon Carding領(lǐng)導(dǎo)的一個小組，通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，改造擬桿菌（Bacteroides ovatus）來治療結(jié)腸炎：該小組試圖通過使細(xì)菌依賴于由天然腸道細(xì)菌產(chǎn)生的胸腺嘧啶核苷（thymidine）來阻止細(xì)菌在體外存活。
但是在科學(xué)家將細(xì)菌喂給小鼠72小時后，他們發(fā)現(xiàn)B. ovatus已經(jīng)將其被修改的基因傳遞給了動物腸道里的其他微生物，并且獲得了使其能夠在沒有胸腺嘧啶核苷（thymidine） 的情況下存活的基因。
這一經(jīng)驗促使Carding放棄了將細(xì)菌作為治療手段的努力。“如果控制不當(dāng)，可能有害。”他說，“若無法控制其他細(xì)菌獲得這種外源基因的話，其他細(xì)菌也可能會產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)。"
Synlogic、Osel等公司表示，他們從未觀察到這種類型的基因轉(zhuǎn)移，但也承認(rèn)這一現(xiàn)象的存在。Chang說:“這些微生物非常聰明，它們知道如何生存。工程菌是在體內(nèi)“定居”（colonize） 還是快速死亡仍有待觀察，但隨著目前的一系列臨床試驗在未來幾年相繼結(jié)束，答案很快會浮出水面。”
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