每個(gè)細胞和生物體遲早都會(huì )衰老，但為什么會(huì )這樣呢？近日，來(lái)自德國癌癥研究中心（DKFZ）的科學(xué)家們首次發(fā)現了一種蛋白質(zhì)，它代表了衰老過(guò)程的一個(gè)中心轉折點(diǎn)，控制著(zhù)個(gè)體（從果蠅到人類(lèi)）的生命。這一重要發(fā)現為開(kāi)發(fā)針對年齡相關(guān)性疾病的療法提供了新的可能性。
6月13日，這一成果以“Enhanced expression of thioredoxin‐interacting‐protein regulates oxidative DNA damage and aging”為題發(fā)表在FEBS Letters 上。DKFZ的Peter H. Krammer和Karsten Gülow是論文的共同通訊作者。
氧化應激
氧化應激會(huì )導致細胞和整個(gè)生物體衰老。如果活性氧積累，就會(huì )對DNA造成損害，也會(huì )使細胞中的蛋白質(zhì)分子和脂質(zhì)發(fā)生變化。細胞最終會(huì )失去功能并死亡。隨著(zhù)時(shí)間的推移，組織受損，身體老化。
Krammer說(shuō)：“自20世紀50年代以來(lái)，氧化應激或活性氧積累的理論就已經(jīng)存在。但迄今為止，這個(gè)過(guò)程的細節仍不清楚。”
事實(shí)上，活性氧不僅僅會(huì )損害身體，它們對免疫系統中T細胞的激活也是至關(guān)重要的。在這項新研究中，Krammer和Gülow領(lǐng)導的團隊鑒定出了一個(gè)關(guān)鍵的調節因子——被稱(chēng)為T(mén)XNIP（thioredoxin-interacting protein）的蛋白質(zhì)。該蛋白負責將活性氧的數量從“對機體至關(guān)重要”轉變?yōu)?ldquo;對機體有害”（from vital to harmful），從而加速老化過(guò)程。
關(guān)鍵分子——TXNIP
“機體處理有害活性氧的一種方式是通過(guò)被稱(chēng)為thioredoxin-1（TRX-1）的酶進(jìn)行轉化。TRX-1已被證明在保護DNA免受氧化應激損傷，以及延緩衰老中發(fā)揮了重要的作用。作為T(mén)RX-1的拮抗劑，TXNIP能夠抑制TRX-1的活性，從而確保活性氧分子得以保留。”研究人員解釋道。
那么，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，體內是否會(huì )形成更多的TXNIP，從而破壞對抗氧化應激的保護機制呢？為了回答這一問(wèn)題，科學(xué)家們首次將“來(lái)自55歲以上志愿者血液中的T細胞”和“來(lái)自20-25歲捐贈者血液中的T細胞”進(jìn)行了比較。結果證實(shí)，較老的志愿者的細胞產(chǎn)生顯著(zhù)更多的TXNIP。此外，Krammer還在其他人類(lèi)細胞和組織類(lèi)型中觀(guān)察到了相似的結果。
同時(shí)，研究人員還發(fā)現，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，果蠅體內也會(huì )產(chǎn)生更多的TXNIP。為了測試TXNIP是否真的與衰老有關(guān)，他們培育出了比親緣產(chǎn)生顯著(zhù)更多TXNIP的果蠅，以及TXNIP合成大大降低的果蠅。分析顯示，產(chǎn)生更多TXNIP的果蠅平均壽命要短得多，而產(chǎn)生更少TXNIP的果蠅則具有更長(cháng)的平均壽命。
重要意義
由于TRX-1和TXNIP在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，因此，它們在果蠅和人類(lèi)中幾乎沒(méi)有什么不同。這就可以假定，兩種蛋白質(zhì)在果蠅和人類(lèi)中發(fā)揮了相似的功能。
Krammer相信，TXNIP是衰老的關(guān)鍵調節因子。如果隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，機體產(chǎn)生更多的TXNIP，就意味著(zhù)，TRX-1的保護功能將逐漸被“關(guān)閉”，進(jìn)而導致更多的氧化應激，損傷細胞和組織，最終使它們死亡。
“盡管科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現了數百個(gè)從某種程度上與衰老過(guò)程有關(guān)的基因，但僅靠關(guān)閉TXNIP就足以延緩衰老。這將使它成為干預衰老的有效候選靶點(diǎn)。”作者們總結道。
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