主導乳腺發(fā)育的細胞譜系也可能引起乳腺癌。盡管這些譜系及它們所包含的干細胞和祖細胞已被廣泛的研究，但這些譜系中增加乳腺癌風(fēng)險的因素仍未知，阻礙了化學(xué)預防藥物的研究。在一項新研究中，多倫多的科學(xué)家們深入調查了乳腺細胞譜系，并得出結論：乳腺干細胞對孕酮的反應是由表觀(guān)遺傳蛋白促進(jìn)的。
相關(guān)結果于6月19日以“Mammary Molecular Portraits Reveal Lineage-Specific Features and Progenitor Cell Vulnerabilities”為題發(fā)表在Journal of Cell Biology雜志。文章描述了從小鼠和婦女中分離出來(lái)的細胞的表觀(guān)基因組、轉錄組和蛋白質(zhì)組的全面概況，并指出用藥物抑制表觀(guān)遺傳蛋白可以預防高危婦女乳腺癌的發(fā)生。
論文通訊作者、瑪格麗特公主癌癥中心資深科學(xué)家Rama Khokha說(shuō):“目前，還沒(méi)有針對罹患乳腺癌高風(fēng)險婦女的護理標準預防措施。盡管干細胞和祖細胞是癌癥發(fā)展的基礎已越來(lái)越為人們所知，但我們缺乏針對這些細胞進(jìn)行化學(xué)預防的策略。"
祖細胞增加引發(fā)乳腺癌風(fēng)險
為了進(jìn)一步了解這些祖細胞，并找出可能被用來(lái)預防乳腺癌發(fā)展的任何漏洞，Khokha博士及其同事從小鼠乳腺中分離出細胞，并檢查它們是如何響應孕酮而改變的（孕酮與乳腺癌有關(guān) ）。
先前，研究人員已經(jīng)測量了乳腺細胞產(chǎn)生的所有RNA分子。現在，他們量化了所有細胞的蛋白質(zhì)，并評估了細胞的表觀(guān)基因組（細胞染色體的各種化學(xué)修飾，這些修飾有助于確定哪些基因被激活和關(guān)閉）。
這一關(guān)于乳腺細胞的總概況 顯示，在對孕酮的反應中，祖細胞，尤其是腔前體細胞（luminal progenitor cells）上調了許多負責修飾細胞染色體的表觀(guān)遺傳調控蛋白。
乳腺包含兩種類(lèi)型的細胞，基底細胞 和腔細胞（basal and luminal），它們來(lái)自特殊的干細胞或祖細胞。在妊娠或月經(jīng)周期中，孕酮誘導基底細胞和腔內祖細胞數量擴張并驅動(dòng)乳腺形成，但是乳腺祖細胞也可能導致癌癥。孕酮暴露和干細胞增殖與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)，攜帶BRCA1或其他基因突變的女性的祖細胞數量往往會(huì )增加，從而使她們面臨罹患乳腺癌的高風(fēng)險。
表觀(guān)遺傳抑制劑調節祖細胞活性
發(fā)現祖細胞對表觀(guān)遺傳調控蛋白的影響之后，Khokha博士和同事們測試了多種表觀(guān)遺傳抑制劑。“我們認為，抑制表觀(guān)遺傳調節蛋白的藥物可能會(huì )抑制干細胞和祖細胞對孕酮的反應。”Khoka博士解釋說(shuō)。
研究人員測試了多種表觀(guān)遺傳抑制劑，其中許多已經(jīng)獲得FDA批準。有幾種抑制了小鼠乳腺祖細胞的增殖并減少了細胞總數。
一種叫地西他濱（decitabine）的藥物能抑制DNA甲基轉移酶，被批準用于治療骨髓增生異常綜合征，延緩了易患乳腺癌的嚙齒動(dòng)物腫瘤的形成。
Khokha及其同事隨后測試了表觀(guān)遺傳抑制劑對從罹患乳腺癌高風(fēng)險女性身上分離的乳腺祖細胞的影響。結果發(fā)現，來(lái)自BRCA1突變患者的祖細胞特別容易受到表觀(guān)遺傳抑制劑（包括地西他濱）的影響；另有研究表明，地西他濱還抑制了BRCA2基因突變患者的祖細胞活性。
“這些結果不僅表明，祖細胞對特定表觀(guān)遺傳蛋白的依賴(lài)性在小鼠和人類(lèi)之間是保守的，還突顯了將表觀(guān)遺傳療法作為化學(xué)預防的一種形式靶向人類(lèi)乳房中這些重要細胞類(lèi)型的潛力。”Khokha博士總結道。
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