近年來(lái)，癌癥免疫治療取得了顯著(zhù)的進(jìn)展，尤其是在實(shí)體腫瘤治療的發(fā)展方面。幾種免疫治療方法中，在臨床上的進(jìn)展有兩項尤其重要：免疫檢查點(diǎn)抑制和免疫細胞治療。
一種新興的基于免疫細胞的治療方法側重于過(guò)繼性細胞轉移(ACT)，其中免疫細胞(如T淋巴細胞)被分離，之后擴增和加工，來(lái)表達腫瘤結合受體，最終破壞癌細胞。這些免疫細胞可以從患者身上獲得，如腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)和自然殺傷細胞(NK)，或者基因工程的嵌合抗原受體(CAR-T)和T細胞受體(TCR)。
R&D正在研究和開(kāi)發(fā)新的癌癥免疫療法，通過(guò)利用RNA干擾(RNAi)的力量將ACT方法與免疫檢查點(diǎn)抑制結合起來(lái)，將免疫效應細胞變成一把強力的武器去攻擊癌癥。
※面臨的問(wèn)題和潛在的解決方案
任何腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要部分是免疫抵抗機制的形成，包括免疫抑制途徑，也稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)扮演在腫瘤細胞與細胞**T淋巴細胞的相互作用中扮演重要的角色。減輕免疫抑制的一種方法是通過(guò)特殊設計的藥物，如抗體，阻斷免疫檢查點(diǎn)。
針對PD-1/PD-L1和CTLA-4等特定檢查點(diǎn)的單克隆抗體在臨床和商業(yè)上成功驗證了檢查點(diǎn)靶向方法的有效性，但在用抗體去靶向多個(gè)檢查點(diǎn)時(shí)仍具有挑戰性。此外，腫瘤細胞與細胞**T淋巴細胞之間的相互作用需要檢查點(diǎn)的抑制，因此免疫檢查點(diǎn)抗體的全身用藥可能會(huì )產(chǎn)生“脫靶效應”的副作用，這可能不是的治療方法。
與CAR-T類(lèi)似的細胞治療等免疫治療方法中遇到的一個(gè)共同挑戰是找到一種抑制免疫抑制信號方法，該信號廣泛存在于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中。初步的臨床研究表明，由于腫瘤環(huán)境的性質(zhì)，CAR-T細胞在實(shí)體腫瘤中的作用有限。
已確定多個(gè)免疫檢查點(diǎn)負責免疫抑制，阻斷免疫效應細胞內(多個(gè))免疫檢查點(diǎn)信號的傳導，為提高這些細胞的抗腫瘤效力提供了一條有前景的途徑。
如今，有一項RNAi技術(shù)已經(jīng)證明了在單一的治療實(shí)體中，對細胞內和細胞外的多個(gè)免疫抑制目標進(jìn)行沉默。自送RNAi(sd-rxRNA)是一種治療技術(shù)平臺，它提供了一種方法，在檢查點(diǎn)的RNAs翻譯成蛋白質(zhì)之前，破壞特定的RNAs來(lái)下調免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的調控水平。
此外，sd-rxRNA化合物不需要傳遞機制或傳遞技術(shù)。相反，這些分子被設計成在不依賴(lài)任何方法的情況下仍可被細胞所吸收，并顯示出對于幾乎所有的靶標近的效力。對于幾乎所有的靶標，sd-rxRNA都能產(chǎn)生較高的敲除效率，并且高活性的化合物也可以被證實(shí)可以存在數月，因此被選擇用于臨床前和臨床的研究發(fā)展。
※新型免疫治療方法的使用
ACT的使用涉及免疫細胞的體外處理，在此過(guò)程中，可以使用sd-rxRNA治療化合物來(lái)消除治療免疫細胞中的免疫抑制受體或蛋白的表達，使它們對腫瘤耐藥機制不敏感，從而提高其破壞腫瘤細胞的能力。
這種sd-rxRNA方法在回輸到患者體內前，在體外處理免疫細胞，可以通過(guò)組合抗體免疫治療從而用于全身治療。這些組合抗體治療可導致機體免疫耐受中斷、多器官系統炎癥事件等不良反應。此外，在不同類(lèi)型的癌癥中有許多不同的免疫檢查點(diǎn)，但是經(jīng)過(guò)證實(shí)的檢查點(diǎn)只有少數。因此，替代抗體組合進(jìn)行的系統性治療，將免疫細胞體外重編程用于A(yíng)CT，使用sd-rxRNA可以很容易結合多個(gè)檢查點(diǎn)，是一種更有希望的方法。
sd-rxRNA的使用與細胞的過(guò)繼轉移，其中一個(gè)或多個(gè)免疫檢查點(diǎn)已通過(guò)使用專(zhuān)有的RNAi技術(shù)被沉默，潛在地結合了兩種最有前途的免疫治療方法優(yōu)勢，同時(shí)減少與其他治療方案有關(guān)的固有副作用。
※未來(lái)的發(fā)展目標
目前，sd-rxRNA化合物正被開(kāi)發(fā)成靶向PD-1、TIGIT和其他實(shí)體腫瘤的受體。sd-rxRNA的方法有可能接下來(lái)1年到1年半的時(shí)間內進(jìn)入臨床實(shí)驗，由于市場(chǎng)的巨大需要，有望成為市場(chǎng)的關(guān)鍵參與者。2015年約有900萬(wàn)人死于癌癥，根據預測，癌癥死亡人數將繼續上升，在2030年，癌癥死亡人數將達到1140萬(wàn)人。其目標是為與晚期癌癥作斗爭的患者提供一種強有力的新的治療方案。
ACT迄今所做的令人鼓舞的工作激發(fā)了腫瘤學(xué)家對病人內源性免疫系統潛在的抗腫瘤活性的新認識。癌癥免疫治療的快速發(fā)展，以及對在該領(lǐng)域的新興療法如sd-rxRNA的潛力的日益了解。在不遠的將來(lái)，可能會(huì )不斷改善對各種癌癥的治療方法。
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