今年的IBO國際會(huì )議上CAR-T 2.0再次進(jìn)入人們的視野，學(xué)者們希望下一代CAR-T療法更加有效與安全。而就安全性而言，有研究表明在小鼠模型中Amgen的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎藥IL-1拮抗劑Anakinra可以消除CAR-T療法副作用細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，也就是說(shuō)IL-1可能是細胞因子風(fēng)暴的最初原因，希望這一發(fā)現盡快在臨床試驗中得到驗證并且使CAR-T療法更加安全。
BIO國際會(huì )議的小型研討會(huì )--CAR-T 2.0
CAR-T療法被認為是目前最有望攻克癌癥的細胞療法，自2017年Novartis和Gilead/Kite的CAR-T療法分別獲批治療血液腫瘤后，世界各地的藥企和研發(fā)機構紛紛投入到CAR-T療法的研發(fā)中。據統計，全球目前開(kāi)展的CAR-T項目共有404項，中國獨占152項（37%），已經(jīng)進(jìn)駐到CAR-T療法的競賽中。
（圖片來(lái)源于參考來(lái)源1）
每年的BIO國際會(huì )議中FierceBiotech都會(huì )提出一個(gè)議題邀請與會(huì )人員開(kāi)展一個(gè)小型的研討會(huì )，今年的主題是CAR-T 2.0。繼第一代CAR-T療法Kymriah和Yescarta獲批后，如何研發(fā)一種應用更為廣泛、療效更好，最重要的是更加安全的CAR-T 2.0療法成為各研發(fā)機構奮斗的目標。
眾所周知，目前獲批的CAR-T療法僅適用于血液腫瘤而其在實(shí)體腫瘤的應用中困難從從，參與討論的學(xué)者對CAR-T療法對實(shí)體腫瘤的治療充滿(mǎn)信心，大量的證據已經(jīng)證明其在實(shí)體腫瘤中具有效果，如果將靶點(diǎn)、腫瘤微環(huán)境的困難克服，想必會(huì )使CAR-T療法在實(shí)體瘤的應用中大步向前。
在這次的小型研討會(huì )上，為使CAR-T療法更加安全有效，組合療法多次被提及，或與"老藥"、或與"新藥"共同使用，這就需要更多的臨床試驗才能證實(shí)哪種組合療法更為理性。還有學(xué)者提到訓練有素的醫師在控制CAR-T療法副作用中或許要比藥物更加有效，關(guān)鍵是要找到臨床治療設計與CAR-T療法的平衡點(diǎn)。CAR-T療法在治療腫瘤特別是血液腫瘤中具有可觀(guān)的前景，但伴隨其強大腫瘤殺傷能力的為不容忽視的副作用--細胞因子釋放綜合癥。
CAR-T療法副作用CRS及現有的應對治療
CAR-T細胞在短時(shí)間內大量清除腫瘤細胞，會(huì )產(chǎn)生"融瘤效應"，造成局部炎癥反應，并釋放出大量的細胞因子（IL-6、IFN-γ、Fracktalkine、GM-CSF、IL-5等），引起細胞因子釋放綜合癥（CRS）等副作用。CRS會(huì )造成患者連續高燒、皮疹以及神經(jīng)系統異常癥狀等，臨床上醫師雖然可以減緩CAR-T細胞的回輸來(lái)降低CRS副作用，但在治療時(shí)存在一定的限制。
2017年9月，FDA批準Genentech的IL-6拮抗劑Actemra（Tocilizumab，最初用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA））作為接受CAR-T療法患者的輔助治療，以抑制其副作用CRS。但是Tocilizumab并不是對每個(gè)出現CRS副作用的患者都有效的，如下圖所示，有研究報道當患者接受Tocilizumab治療后，一段時(shí)間內患者體溫恢復正常，但之后還是會(huì )出現高燒現象。此外，由于Tocilizumab不能突破血腦屏障，因此其對神經(jīng)**副作用束手無(wú)策。
第0-28天患者的體溫曲線(xiàn)（圖表來(lái)源于參考來(lái)源2）
Amgen的RA藥IL-1拮抗劑Anakinra有望減輕CRS癥狀
Kineret（Anakinra）是由Amgen開(kāi)發(fā)的于2001年首次被批準用于RA的治療，現在其可能會(huì )在CAR-T副作用CRS的治療中得到應用，實(shí)現"老藥新用"。
人們都知道IL-6是引起CRS癥狀的細胞因子，但它并不是唯一的一個(gè)，來(lái)自圣拉斐爾醫院的研究人員發(fā)現IL-1也是重要的一種誘導細胞因子。他們在小鼠模型中發(fā)現，Tocilizumab通過(guò)阻斷IL-6可以抑制CRS，但當采用IL-1拮抗劑Anakinra時(shí)，副作用CRS完全消失了。
進(jìn)一步研究發(fā)現，相較于IL-6增多前，IL-1在幾小時(shí)之前就已經(jīng)達到很高的水平，可能IL-6含量增加的部分原因在于IL-1，也就是說(shuō)IL-1可能是CRS的最初的原因。研究人員還發(fā)現，如果在對小鼠模型進(jìn)行CAR-T細胞回輸的過(guò)程中組合Anakinra治療，那么小鼠的總體存活率將會(huì )有明顯的增加。
另外，IL-6拮抗劑Tocilizumab和IL-1拮抗劑Anakinra均具有減輕CRS的作用，但對于由CRS造成的神經(jīng)**作用Tocilizumab是沒(méi)有作用的，而Anakinra是小分子肽，可以穿透血腦屏障抑制神經(jīng)**作用，因此Anakinra比Tocilizumab更具優(yōu)勢。
兩樣來(lái)自Memorial Sloan Kettering的學(xué)者也證明了IL-1在CRS中的重要作用，他們在小鼠模型中發(fā)現IL-1、IL-6和一氧化氮參與CRS的發(fā)生，并且通過(guò)Anakinra阻斷IL-1的治療要較阻斷IL-6更為有效的中止副作用的發(fā)生。希望這一研究結果更快的在臨床試驗中得到驗證，加速CAR-T 2.0的研發(fā)，惠及更多的患者！
參考來(lái)源：
1. FierceBiotech BIO breakfast-CAR-T 2.0: Biomedical science at the cutting edge；
2. Possible Compartmental Cytokine Release Syndrome in a Patient With Recurrent Ovarian Cancer After Treatment With Mesothelin-targeted CAR-T Cells；
3. Could an old Amgen-developed RA drug make CAR-T treatments safer?。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內外醫藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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