近日，AbbVie宣布FDA批準了其Venetoclax藥物與利妥昔單抗聯(lián)合治療慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者的二線用藥。
這一批準是基于其臨床III期MURANO研究中獲得的良好數據。在該研究中，與利妥昔單抗和化療相比，Venetoclax聯(lián)合Rituxan使死亡或疾病惡化的風險降低了81%。試驗中， Venetoclax聯(lián)合Rituxan在24個月PFS達到了94.9%，而Rituxan化療PFS為36.3%。完全反應率（CRR）相比于Rituxan化療的8.2%增加到26.8%。
Leerink分析師Geoffrey Porges認為，這一組合2019年銷售額將達到6.90億美元，預計未來銷售峰值將達到30億美元。
Venetoclax
Venetoclax（美國商品名為Venclexta，歐洲商品名為Venclyxto）是一種小分子口服處方藥，2015年獲FDA突破性療法認證，2016年4月被FDA批準用于治療患有慢性淋巴細胞白血病（CLL）的17p缺失（染色體17基因突變）患者二線用藥。2016年10月，EMA建議，在17p刪除或TP53突變的情況下，對Venetoclax進行有條件的市場營銷批準；該藥物在2012年已被EMA授予孤兒藥身份。但目前尚不清楚Venetoclax在兒童中是否安全有效。
圖1：Venetoclax分子結構
Venetoclax能阻斷B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抗凋亡作用，導致CLL細胞的程序性死亡。在某些淋巴惡性腫瘤中，BCL-2在惡性淋巴瘤的過度表達與對化療的耐藥性增加有關。
圖2：許多腫瘤細胞能過表達BCL2，BCL2能與細胞凋亡蛋白結合從而阻斷細胞凋亡通路來逃避細胞凋亡，Venetoclax能封閉這種阻斷作用使細胞凋亡通路正?；毎谻的釋放激活caspase的激活來使腫瘤細胞凋亡。[來源：ScienceDirect]
Rituxan
人淋巴細胞分化抗原CD20在正常和腫瘤性B細胞上均有表達。它是細胞表面非糖基化疏水磷酸蛋白，相對分子質量為35000，在前B細胞和成熟B淋巴細胞上均有表達，而在多能干細胞、漿細胞上不表達。CD20抗原有克隆特異性，是一種非免疫球蛋白產物，它與跨膜鈣傳導的調節(jié)、細胞周期進程和B細胞增殖有關，是B細胞的特異性標志。
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型IgG1免疫球蛋白，是通過轉染相應基因到CHO細胞后表達的基因產物，含1328個氨基酸，相對分子質量約144000，由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體穩(wěn)定區(qū)Fc片段構成，鼠源性Fab可變區(qū)與CD20抗原有高度的親和力。人IgG片段替代鼠Fc后，不僅半衰期延長，而且能降低人抗鼠抗體的產生，避免其被中和失敗。
圖3：利妥昔單抗
CLL和SLL是發(fā)生于淋巴造血組織的、克隆性增生的成熟小淋巴細胞腫瘤。2008年WTO將CLL和SLL視為同一疾病的不同臨床表現。CLL可發(fā)生選擇性的CD20抗原丟失，所以CLL細胞通常CD20抗原密度較低，而且CLL患者血液中游離CD20抗原升高，是Rituxan在到達靶細胞前已經被中和，從而導致利妥昔單抗的有效持續(xù)時間較短。標準劑量的利妥昔單抗治療復發(fā)性CLL和SLL的總有效率僅為10%-15%。所以，目前在治療CLL和SLL中Rituxan的應用多聯(lián)合化藥，并取得了良好的臨床效果。
參考來源：
1. https://endpts.com
2.人民衛(wèi)生出版社《抗體藥物研究與應用》
3. https://www.venclexta.com
4. https://en.wikipedia.org/wiki
作者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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