臨床研究都包括哪些類(lèi)型？
臨床研究的目標是評估正在開(kāi)發(fā)但尚未獲得批準的研究性藥物、新藥或設備的安全性，有效性和/或作用機制。也可以調查已經(jīng)批準但尚需進(jìn)一步研究的藥物，醫療器械，通常涉及長(cháng)期效應或成本效益。臨床研究主要分為兩大類(lèi)，臨床試驗(也叫作干預性研究)、觀(guān)察性研究。第三種研究叫做拓展性臨床試驗。
干預性研究
干預性研究是指：在臨床試驗中，參與者根據研究者制定的研究計劃或方案接受具體的干預措施。這些干預措施可能是醫療產(chǎn)品，如藥物或設備；治療方法；或改變參與者的行為，如飲食。臨床試驗通常采用新的醫療方法與已有的標準方案，不含有效成分的安慰劑或不進(jìn)行干預對比。一些臨床試驗比較了可用的干預措施，當正在研究新藥或新方法時(shí)，通常不知其對疾病治療是否會(huì )有幫助，有害或與可用替代方案(包括不干預)相同。研究者試圖通過(guò)測量參與者的某些指標來(lái)確定干預措施的安全性和有效性。例如，抗癌新藥依據化療、靶向、免疫抑制劑不同的抗癌作用機制來(lái)設計這些預測指標如何使用，抗癌靶向藥物的Ⅰ期臨床試驗以生存獲益相關(guān)指標ORR、DOR來(lái)預測藥物療效，一些靶向藥物的ORR確并沒(méi)有轉化為生存獲益(PFS或OS)，ORR與PFS和OS相關(guān)性不及化療藥物。ORR 的另一個(gè)特點(diǎn)是只能預測療效，不能預測副作用。而PFS 包括死亡，更好地反映了藥物毒副作用，因此與OS 有更好的相關(guān)性。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(干預性研究)主要以生存獲益指標PFS或OS為主要終點(diǎn)來(lái)評價(jià)藥物療效，理想的結果是PFS和OS均能看到顯著(zhù)一致的獲益，但由于在不同類(lèi)型的癌癥中，PFS和OS獲益程度有時(shí)并不是一致的，所以，應根據癌癥的特點(diǎn)選擇PFS或OS作為臨床研究的主要終點(diǎn)指標。對一些生存期長(cháng)的腫瘤，如肺癌、乳腺癌、大腸癌，通常治療過(guò)程比較常長(cháng)，觀(guān)察 OS 就非常難，這時(shí)候只能采用 PFS 進(jìn)行評估。而對一些生存期比較短、惡性程度比較高的腫瘤，比如肝癌、胰 腺癌，通常還是采用 OS作為主要終點(diǎn)，PFS 只作為次要指標。
觀(guān)察性研究
在一項觀(guān)察性研究中，研究者根據研究計劃或協(xié)議評估參與組的健康結果。參與者可以接受作為常規醫療保健的一部分的干預(可包括醫療產(chǎn)品，如藥物或設備)或程序，但參與者不被調查者指派特定的干預(如在臨床試驗中)。例如，研究人員可以觀(guān)察一組老年人，以了解更多不同生活方式對心臟健康的影響。
二者的區別？
臨床試驗，醫生需要按照研究者預先設計好的方案對患者給藥或者說(shuō)是干預。醫生在這里是臨床用藥方案的實(shí)施者，患者隨機化分組。觀(guān)察性研究，醫生根據患者或患者家屬是否愿意接受某種治療而分組，而不是按研究者設計來(lái)分組。
FDA拓展性臨床試驗實(shí)施的條件和面對的問(wèn)題
拓展性同情使用臨床試驗用藥，也叫作“同情使用”，是臨床試驗的一種形式。為患者提供一條獲得試驗藥物，生物制劑和醫療設備以治療嚴重疾病或狀況的通道，最早是美國于上世紀70年代開(kāi)始推行。例如引起世界關(guān)注的小喬希事件，因“輿論壓力”FDA破例批準7歲患癌男童使用未上市新藥Brincidofovir治療腺病毒感染，在當時(shí)引起很大爭議。
根據聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案(FD＆C法案)，如果滿(mǎn)足下列條件，主治醫師可通過(guò)申請IND擴大使用讓不符合臨床試驗入組條件的患者使用尚未被FDA批準的藥物。
具體條件如下：
1，患者和有執照的醫生都愿意參加，而且只有“執照醫生”才能提交個(gè)人患者試驗新藥擴大使用申請；
2，開(kāi)發(fā)藥物(包括生物制劑)的公司愿意提供藥物；
3，患者的醫生確定沒(méi)有可比的或令人滿(mǎn)意的治療可用于診斷、監測或治療患者的疾病或病癥；
4，患者無(wú)法在另一 IND 或試驗設計下獲得該藥物；
5，使用臨床藥品可能發(fā)生的風(fēng)險小于疾病可能帶來(lái)的風(fēng)險；
6，經(jīng)FDA確定，有足夠證據證明臨床藥品的安全性與有效性，以支持其在特定情況下的使用；
7，提供該試驗藥物的擴大使用不會(huì )對支持上市批準的啟動(dòng)，行為或臨床試驗的完成帶來(lái)干擾，或者影響擴大使用潛在的發(fā)展；
8，醫生應做好“知情同意”的工作，幫助患者完全了解該試驗藥物的情況，并確保安全使用試驗藥物。
在美國，醫生有權利申請給某個(gè)無(wú)藥可治的患者同情使用某種試驗藥物，只要醫藥公司或生產(chǎn)商愿意提供這種試驗藥物，FDA不會(huì )反對單個(gè)患者的治療用藥。如果獲得批準，申請將被分配一個(gè)號碼。IND 支持方(主治醫生)需要將此 IND 號碼提供給供藥方，以便供藥方將藥物郵遞給主治醫生。在 FDA 收到 IND 提交 30 天之后，IND 被認為活躍有效(用該藥物治療即可開(kāi)始)，或者 FDA 會(huì )更早通知醫生開(kāi)始治療。如果治療使用沒(méi)有得到允許，FDA將通知醫生該決定。電話(huà)之后將有一封書(shū)面信函說(shuō)明FDA拒絕請求的原因。
面對的問(wèn)題
1，藥企為臨床試驗階段制造的藥品通常數量很少，而為了滿(mǎn)足“同情用藥”患者的需求就不得不制造更多藥物，意味著(zhù)耗費更多時(shí)間和金錢(qián)，對藥企的正常運營(yíng)是個(gè)額外負擔。公司可能沒(méi)有足夠的藥物提供給所有請求擴大使用的患者。面對此類(lèi)情況，有些公司建立了一套抽簽系統來(lái)決定哪些患者獲得使用。
2，試驗藥物的制造很昂貴。絕大多數醫保公司支付試驗藥物的使用，用藥過(guò)程還有額外的成本費用，以及您醫院或醫療提供方監測 IND 的費用。但不被第三方支付人比如醫保公司或 Medicare 覆蓋的試驗藥物的成本以及其使用所需的醫療服務(wù)的費用也是在“同情使用”要考慮的重要問(wèn)題。
3，來(lái)自藥企的擔心，一旦患者使用在研藥物出了任何差錯，引起FDA介入調查，將大大影響藥企更重要藥物的研發(fā)上市進(jìn)程。
對我國開(kāi)展擴展性用藥具有借鑒意義
過(guò)去一段時(shí)期，國外的原研藥品不能及時(shí)進(jìn)入中國市場(chǎng)。數據顯示，2001年-2016年，美國批準上市的原研藥共計433種，而在中國上市的只有100余種，僅占30%，典型的原研藥在中國上市的時(shí)間平均要比歐美晚5-7年。
近些年，為了滿(mǎn)足創(chuàng )新藥審評審批以加快上市的步伐，國家局及辦公廳發(fā)布了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》、《關(guān)于調整進(jìn)口藥品注冊管理有關(guān)事項的決定》等惠利新藥創(chuàng )新的政策。一些重要內容包括：
(1)在中國進(jìn)行國際多中心藥物臨床試驗的，允許同步開(kāi)展I期臨床試驗，取消臨床試驗用藥物應當已在境外注冊，或者已進(jìn)入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗的要求；
(2)在中國進(jìn)行的國際多中心藥物臨床試驗完成后，申請人可以直接提出藥品上市注冊申請；
(3)提高倫理審查效率(在我國境內開(kāi)展多中心臨床試驗的，經(jīng)臨床試驗組長(cháng)單位倫理審查后，其他成員單位應認可組長(cháng)單位的審查結論，不再重復審查)
(4)探索建立醫療保險藥品支付標準談判機制，及時(shí)按規定將新藥納入基本醫療保險支付范圍，支持新藥研發(fā)；
(5)安徽、廣東以及浙江等省市相繼發(fā)布文件，明確：以談判機制進(jìn)入醫保的新藥，不列入藥占比統計范圍。
從以上可以看出，CFDA改變了以往謹慎保守的態(tài)度，正在向美國、歐盟先進(jìn)的審評審批理念靠近。在2017年12月，CFDA發(fā)布擴展性臨床試驗征求意見(jiàn)稿。二者不同的是，美國擴展性同情用藥是由醫生向藥監局提出申請。在中國，拓展性臨床試驗需要注冊申請人向國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心(以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心)申請開(kāi)展，獲得批準后方可實(shí)施。對于患者和企業(yè)來(lái)講都是好事，文中列舉了美國擴展性臨床試驗實(shí)施過(guò)程遇到的一些問(wèn)題，這對我國實(shí)施同情用藥具有很重要的借鑒意義。
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