基因泰克DiCE聯(lián)手尋找高難靶點(diǎn)小分子藥物

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來(lái)源：美中藥源

2018-06-06

基因泰克宣布將與DiCE Molecules合作開(kāi)發(fā)小分子藥物。根據協(xié)議，DiCE將獲得一定首付和各種里程金，但具體金額都沒(méi)有公開(kāi)。

基因泰克宣布將與DiCE Molecules合作開(kāi)發(fā)小分子藥物。DiCE的技術(shù)平臺是DNA編碼化合物庫(DEL)合成、指導演化、組合化學(xué)的復合體，從幾億到上十億的化合物開(kāi)始、利用獨特優(yōu)化系統號稱(chēng)可以為任何靶點(diǎn)找到類(lèi)藥配體。這個(gè)合作主要研究現在公認的非成藥靶點(diǎn)。根據協(xié)議，DiCE將獲得一定首付和各種里程金，但具體金額都沒(méi)有公開(kāi)。

藥源解析

DiCE 是斯坦福大學(xué)Pehr Harbury教授于2013年創(chuàng )建的新技術(shù)公司，主要利用DEL技術(shù)搜索化學(xué)空間，為困難靶點(diǎn)尋找小分子配體。去年已經(jīng)與賽諾菲簽訂了5年、最多12個(gè)靶點(diǎn)的合作計劃，獲得5000萬(wàn)首付和潛在每個(gè)靶點(diǎn)1.8億各種里程金(總額可達23億)。昨天是第二次與大藥廠(chǎng)合作。

第一代DEL只是用DNA作為一個(gè)條形碼記錄每個(gè)化合物的合成歷史。這與其它條形碼、如不同長(cháng)度的烷烴沒(méi)有本質(zhì)區別，但因為DNA可以通過(guò)PCR放大所以反應可以用很少量反應物、因此DEL庫可以非常大，上10億的庫并不困難。后來(lái)David Liu等人利用DNA的互補雙鏈不僅標記反應物、還可以作為模板控制哪些反應物參加反應。Liu創(chuàng )建了Ensemble并與多家大藥廠(chǎng)合作開(kāi)發(fā)困難靶點(diǎn)藥物，但今年宣布解散。DEL到目前為止的成功據我所知是葛蘭素的RIP抑制劑。這個(gè)發(fā)現不僅利用了DEL，而且還有很多其它最前沿的藥物化學(xué)技術(shù)，值得大家學(xué)習一下(這里)。找到的RIP抑制劑選擇性和其它性質(zhì)在激酶抑制劑里確實(shí)非常優(yōu)秀。

DiCE的平臺雖然細節很少，但號稱(chēng)是加上篩選壓力和遺傳變異機制。選擇壓力比較容易想象，所有篩選平臺都要找到個(gè)別“適者”、多數情況下就是與靶標蛋白結合的化合物，然后淘汰絕大多數不合時(shí)宜的化合物。DiCE的平臺是多輪DEL合成。所謂遺傳大概是指保留苗頭化合物的需要性質(zhì)，變異則應該是改變分子的某個(gè)模塊。和天然蛋白只有20個(gè)氨基酸不同，DEL的模塊可以遠遠多于20個(gè)。這個(gè)過(guò)程也可能重復合成第一代化合物庫里面已經(jīng)包括的化合物，但更系統的SAR可以增加篩選準確性(去除假陽(yáng)性、回收假陰性)。

DEL可以在更廣闊化學(xué)空間更高效篩選先導物，但適合DEL的化學(xué)反應是有限的、每個(gè)化學(xué)反應可以買(mǎi)到的起始原料是有限的。DEL涵蓋的空間很大、但對尋找新藥不一定最重要。雖然很多技術(shù)號稱(chēng)可以合成天然產(chǎn)物類(lèi)似物，但多數只能合成簡(jiǎn)單的分子類(lèi)型，DiCE似乎還只能合成多肽類(lèi)似物。當然更重要的障礙是篩選壓力(即優(yōu)化系統)。優(yōu)化指標現在還基本是一本糊涂賬，我們即不知道哪些性質(zhì)候選藥物需要有、也不知這些萬(wàn)里挑一的化合物有哪些致命隱私。對于抗體藥物選擇性可以比較可靠地假設已經(jīng)合格，但小分子藥物城府要深得多，經(jīng)常在關(guān)鍵時(shí)刻才交代脫靶活性。雖然GSK的RIP1抑制劑說(shuō)明DEL可能非常有用，但Ensemble的倒閉也說(shuō)明DEL也只是諸多技術(shù)中的一個(gè)。

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